延长患者生命最重要

事实上，已有不少医生“标签外”使用阿瓦斯丁治疗乳腺癌，基因泰克此番申请阿瓦斯丁合用紫杉醇治疗未化疗的晚期乳腺癌，其目的应当是，获得广告宣传阿瓦斯丁此项功能的权力，并可能提高保险公司的支付意愿。

阿瓦斯丁是首以切断肿瘤细胞的血液供应而发挥作用的药物，已被批准用于治疗结直肠癌和肺癌。该药由基因泰克研发成功并负责美国本土销售，而拥有基因泰克数股权的罗氏负责其海外销售。今年前3季度，阿瓦斯丁在美国市场创造了16.9亿美元的销售额。分析师们预计，如果阿瓦斯丁获准治疗晚期乳腺癌，其年销售额还可能增加13亿美元。

12月初，FDA在审查基因泰克的阿瓦斯丁时称，该药并不能提高乳腺癌妇女的生存率，且有严重副作用，甚至可能导致死亡，番分析使阿瓦斯丁获得晚期乳腺癌适应症批准的前景蒙上一层阴影。

能延缓进程但毒性大

FDA医学评论员指出，阿瓦斯丁虽然能延缓癌症进展，但没能成功延长患者生命。临床试验表明，与单纯化疗相比，联用阿瓦斯丁能将肿瘤扩散速度额外延缓5.5个月。但病人在使用该药物后，包括死亡在内的严重副作用增加了20%，使用阿瓦斯丁的363名患者中有6人（约1.7%）死于副作用，而单纯接受化疗的348名病人无1人死亡。

是否批准阿瓦斯丁治疗乳腺癌，FDA并未明确表态，只是称联用阿瓦斯丁治疗乳腺癌，必须衡量可能增加的不良反应。众所周知，如同许多抗癌药那样，阿瓦斯丁可引起严重的副作用，例如心血管问题、肠穿孔，甚至死亡。问题是，批准阿瓦斯丁治疗乳腺癌的收益是否大于风险。此前，FDA还没有批准任何一个通过延缓疾病进程（即所谓的“无进展生存期”）的乳腺癌药物，作为晚期乳腺癌的一线治疗药物。

基因泰克认为，阿瓦斯丁延缓癌症进程的作用对病人有益，并且能够提高生存率，虽然这种提高还没有达到统计学意义。而FDA也同意，患者的部分副作用是紫杉醇造成的。肿瘤一旦恶化应当停止治疗，但接受阿瓦斯丁治疗的妇女肿瘤未恶化的时间翻了一番，那么紫杉醇的用量也增加了一倍，导致不良反应累积。

疗效前后不一

几天后，被认为为“和善”的FDA专家小组以微弱多数票（5：4）决定，不推荐批准阿瓦斯丁治疗转移性乳腺癌，因为该药的益处是减缓肿瘤生长，但与包括高血压和死亡在内的严重副作用相比，这个益处还不够大。波士顿达那法柏癌症中心的Eric Winer博士在为基因泰克做答辩报告时，曾向FDA专家小组建议：“延缓肿瘤进程，提高患者生活质量，足以获得批准。”当然，为了避嫌，他还额外交待自己并未收取基因泰克的会议差旅费。

FDA顾问委员会的专家在谈到反对批准阿瓦斯丁用于晚期乳腺癌治疗的原因时称，自己对此前阿瓦斯丁联用紫杉醇治疗晚期乳腺癌妇女的早期研究结果记忆犹新，那项研究未能达到预期目的，因此对基因泰克本次研究结果产生了怀疑：“为什么早期研究结果是否定的，而末期研究结果却是肯定的？”

该名专家称，尽管阿瓦斯丁的确有这样的“标签外”用途，但他从未使用其治疗乳腺癌，“相信顾问委员会的投票结果，会使医生们在‘标签外’使用阿瓦斯丁治疗乳腺癌时‘三思而后行’。”不过《华尔街日报》称，基因泰克公司高层“仍然深信阿瓦斯丁对于转移性乳腺癌的治疗是有帮助的”。

审批指标不放松

这已是专家小组第二次拒绝批准阿瓦斯丁治疗乳腺癌。此前的临床试验发现，紫杉醇联用阿瓦斯丁可以将肿瘤的恶化时间延缓近一倍，但这项研究只能提供较优的“无进展生存期”指标，使用这个指标的理由是，病人死亡可能需要几年时间，“无进展生存期”可以较快拿到结果，加快药物审批，但这个标准也可能与病人的生存期无关。

因此，FDA于2006年拒绝了阿瓦斯丁治疗乳腺癌的申请，并认为“总生存时间才是评价药物价值更有意义的指标。”去年9月，FDA要求基因泰克重新递交显示癌症患者病情的医学扫描结果，并在审核递交材料后，定于明年2月对阿瓦斯丁这一申请做出最后决定。基因泰克在其简报上辩称，FDA也曾以“无进展生存期”为指标，批准过其他乳腺癌治疗药物，比如FDA有时会批准一些用于延缓肿瘤蔓延的“代表性标志物”，并没有花费几年时间收集生存数据。

有分析师指出，专家小组的决定将会影响制药企业的抗癌药物研发思路，比如通过提高总生存率，而非延缓癌症进程，来赢得FDA批准。

评论

阿瓦斯丁的定位

FDA审查抗癌新药似乎越来越严格。过去凡是对抗癌有效、使瘤体缩小、改善病人生活质量的药物一般都能获得批准，但现在已经有许多抗癌药上市，FDA希望用“延长病人生存期”的硬指标来审核抗癌药，这一审核原则是对的。新药上市价格很高，如果让病人和保险公司每年多掏5万美元（按每月花费用8000美元计）去支付并不能延长病人生命的药物，这种事恐怕只有药厂希望发生。

晚期乳腺癌治疗的市场很大，基因泰克不会轻易放弃阿瓦斯丁在这一领域的扩张，该公司在明年2月还有一次机会递交FDA要求的补充材料，届时如果没有新的临床数据，尤其是改善病人生存期的关键数据，阿瓦斯丁此项适应症短期要得到FDA批准恐怕有难度。但若基因泰克能在接受治疗的病人中，通过基因检测方法，发现特定病人试验亚群可获得明显的临床受益，将会大大增加通过审批的可能性。

阿瓦斯丁是基因泰克的摇钱树，该药已获批准和正在试验的适应症并不少。颇为戏剧化的是，在对待阿瓦斯丁的“标签外”用途方面，基因泰克表现出了不同的态度，一方面全力封杀阿瓦斯丁“标签外”治疗AMD（湿性老年性黄斑变性），另一方面对于其“标签外”治疗转移性乳腺癌却很宽容。

另一方面，在今年6月的美国临床肿瘤学年会上，有研究人员称，7.5毫克/公斤剂量的阿瓦斯丁治疗肺癌同样有效，且能减少副作用。但这项临床研究尚有局限性，研究者只对用药与未用药者进行比较，未能对比不同剂量的临床效果。如果这一结论能被更大规模的临床试验证实，对病人而言将是一大福音。遗憾的是，基因泰克和罗氏目前都不打算资助这项临床试验，所以低剂量阿瓦斯丁治疗将难以获得FDA批准，或许只有等待美国国立卫生研究院等政府机构的资助，或是只能被医生作为“标签外”用途。（丁萍）

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