中成药不良事件持续增多的思考

中成药不良事件持续增多的思考

最近几年中，中成药的不良事件发生率不断上升，特别是中成药静脉注射剂多。每一次发生严重的不良事件，就算国家药监局不对种药品判死刑，由于市场选择的原因，该种药品实际上也就不能使用了。规范中成药的使用和研究，减少药品不良事件的发生，已是迫在眉睫了，否则按这形势发展下去，中成药的发展将走入死胡同。

经过本人一些浅显的思考，认为中成药不良事件增加，与下面几方面原因有关：

1、药品成分不明的情况下，盲目抛弃传统剂型，开发新剂型特别是静脉注射剂，是不良事件增加的数原因。

众所周知，中药饮片的成分极其复杂，按的科学水平，仅能对某些成分作出分析，而这种成分是否就是有效成分，尚待研究。在这种研究水平下，盲目开发中成药新剂型，特别是静脉注射剂，是急功近利的态度，这种态度是极不严谨的。

2、西医不清楚中医的疾病分型盲目广泛使用中成药，是中成药不良事件增加的第二个原因。

目前中成药的不良事件按剂型分析，静脉注射剂无疑占到第一位，这种情况与上述的第一个原因关系密切外，与注射剂主要是西医在使用也是密不可分的关系。中医的精髓在于辨症施治，在西医看来相似的病症，在中医的分型中却有虚、实、寒、热、阴、阳等的区别，选用的药物当然也各不相同，相反的，由于西医的理论基础不同，对于这种疾病分型不能理解甚至部分西医嗤之以鼻，这也造成了中成药不良事件增加。中医的另一个精髓，是君臣佐使复方使用，也就是说，使用另一些中药来克制某些中药的毒性或是增加其作用，恰恰在这个问题上，西医从来不去考虑中药的这个使用要求，往往是拿来主义，说明书写的可用于什么疾病的，既不考虑中医分型，也不考虑复方使用。严格来说，这不是药品不良反应，而应该是药品使用不当。

3、新药审批政策的不够严谨也是中成药不良事件增加的另一个原因。

反观国家的新药审批政策，要求药品做一些病理毒理试验，这在大方向是正确的，但缺乏一种科学的评价机制，中药毕竟不同于西药，临床前及临床试验很难做到标准化，这也是中成药不良事件增加的一个不可忽视的原因。

4、经济利益的驱使，原料药不地道，是中成药不良反应增加的又一个原因。

目前由于市场的诚信度不够完善，以及中药制剂的定量的难度极大（实际上就算定量出来了，也并不代表起作用的成分），于是，为了追求更大的利润空间，某些药厂会使用一些不地道的药材来做原料，这也是中成药不良事件增加的又一个原因了。中药材（包括饮片）自古以来，就有道地药材之说，那是一种优质的药材，虽然做不到标准化，但可以大胆估计一下，那种道地药材肯定会GAP种植出来的中药质量更好（更何况现在中药连GAP也是举步维艰）。

5、中成药说明书描述的西医化也是一个不可忽略的原因。

由于一些时间来药品说明书不够规范，部分药厂为了迎合西医的习惯，将说明书描述西医化，使得中成药的使用范围大大的扩大，这个原因也不可小看。目前来说，中成药说明书逐渐在规范地使用中医术语来描述，这种情况有所改观。但由于长期中医的理论西医化，造成一些误解，这种思想短期内得不到纠正，也是一个存在的不可忽略的问题，比如说，目前临床上把中医的热症等同于西医的细菌感染，就是一个明显的例子。

根据以上的分析，个人认为，要减少中成药不良反应的发生，有以下几方面的措施可做。

1、将中成药限制在中医使用。按上述第2点的理由分析，既然西医不会正确的使用，那就不让用好了，限制在中医使用中成药，将会使中成药的有效率提高，不良事件发生率降低。

2、中成药的剂型应限制在口服、外用等使用剂型，除非在非常明确的有效成分、有非常严格的质量控制措施下才可做成注射剂，如果要做成静脉注射剂，还应更严格要求。

3、新药审批政策中，对中成药的研究，也应采用中医理论体系的评价办法，这虽然很难，但为了中成药的出路，仍需我们的监督管理部门深入科学的研究，决不能再将中药的研究西药化了。

4、强化地道药材的观念，培育诚信的中药市场秩序。这个问题说起来太大，这里就不详细说了。

3个中成药，活血化瘀、化痰降脂、宽胸散结，改善高血脂、冠心病

我们常说的高血脂，主要就是指高胆固醇和高甘油三酯，高血脂常常会引起动脉粥样硬化堵塞血管，导致相应的组织器官缺血缺氧、坏死，如心肌梗死、脑梗死等等，从而危及生命。

所以保持血脂正常是非常重要的。降血脂西药最常用的是阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等他汀类，以及非诺贝特、苯扎贝特等贝特类。另外中成药在降血脂治疗中发挥着重要的作用，尤其是改善高血脂的相应症状效果显著，常用的有荷丹片、丹蒌片、血脂康胶囊等。

荷丹片由荷叶、丹参、山楂、番泻叶、盐补骨脂组成。功能主治为化痰降浊、活血化瘀。用于高脂血症属痰浊血淤症候者。荷叶行气祛湿，山楂理气消食，番泻叶润肠通便，补骨脂温补肝肾，丹参活血化瘀，5药配伍温补肝肾、祛湿、消食通便、活血化瘀、化痰降浊，共降血脂。

现代药理研究表明：荷丹片中含荷叶碱、丹参酮IIA、丹参素、熊果酸、番泻苷A、番泻苷B、补骨脂素、异补骨脂素等有效成分，能有效降低胆固醇、甘油三酯和体重，升高高密度脂蛋白，提高卵磷脂胆固醇酰基转移酶的活性，从而有效改善血脂异常，减少动脉粥样硬化斑块的发生率。

此外，还能降低患者血清肿瘤坏死因子-α和白介素-6，抑制炎性反应。动物实验证明，也能通过改善胰岛素抵抗、调节抗氧化功能等途径降低非酒精性脂肪肝大鼠肝细胞中的脂质蓄积。从另一个侧面说明，可能对于非酒精性脂肪肝患者也有益。

丹蒌片，由瓜蒌皮、薤白、葛根、川芎、丹参、赤芍、泽泻、黄芪、骨碎补、郁金组成。功能主治为活血化瘀、宽胸通阳、化痰散结。适用于痰瘀互结所致的胸痹心痛，患者表现为胸闷胸痛、憋气、舌质紫暗、苔白腻，冠心病心绞痛见上述表现者。

瓜蒌皮化痰、润肠；薤白抗血小板聚集、抗脂质氧化；葛根、丹参、赤芍同样能抗血小板聚集；泽泻降脂、保肝；黄芪扩张血管、抗氧化；郁金利胆；11味药多角度多靶点共同抗动脉粥样硬化形成。实验证明，丹蒌片能明显降低高脂血症大鼠的总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇，升高高密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇/低密度脂蛋白胆固醇比值，并呈一定的量效关系。

临床试验表明，丹蒌片能升高具有扩张血管改善微循环的前列腺素，降低内皮素1、血栓素B2，能有效改善血管内皮细胞功能、抗血小板聚集，可用于治疗高脂血症、预防动脉粥样硬化的发生，减少心肌缺血程度和心肌梗死范围，避免心血管不良事件。

血脂康胶囊由红曲组成，功能主治为活血化瘀、化浊降脂、健脾消食。用于痰阻血瘀所引起的高脂血症，患者表现为气短、乏力、头晕、头痛、胸闷、腹胀、食少纳呆等。也可用于高脂血症及动脉粥样硬化所引起的其他心脑血管疾病的辅助治疗。

血脂康是2007年中国成人血脂异常防治指南唯一引入的中成药，含有13种天然莫纳可林，即莫纳可林K酸式和酯式以及莫纳可林L、J、M和X的混合物，是他汀类药物的同系物，每粒血脂康胶囊中他汀类药物的同系物约有6mg起调脂作用。

血脂康胶囊能调节异常血脂，可降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇，升高高密度脂蛋白胆固醇，抑制动脉粥样硬化斑块的形成，保护血管内皮细胞，抑制脂质在肝脏沉积。临床研究表明，血脂康可明显减少低密度脂蛋白胆固醇高的陈旧性心肌梗死患者的冠状动脉事件和死亡率，对冠心病二级预防有明确的作用。

总之，中成药由于含有多种有效成分，在降血脂方面具有多靶点效应，尤其是改善高血脂引起的相关症状方面独具优势，荷丹片、丹蒌片、血脂康在降血脂方面各具特色，朋友们可根据适应症和相关临床表现，个性化选择。

利伐沙班片的不良反应

以下不良反应同时在本说明书的其他章节讨论:在非瓣膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高在非瓣膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高（参见[警示语]及[注意事项])·出血风险（参见[注意事项])·脊柱/硬膜外外血肿（参见[警示语]及注意事项])临床试验由于临床试验实施的条件不同，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中观察到的发生率直接对比，且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。在针对已获批的适应症的临床开发期间，有16326名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口 服，每日一次治疗，平均持续1外月（5558名持续12个月以及2512名持续24个月）以降低非瓣膜性房颤卒中及全身性栓塞风险的患者（ROCKET AF) ; 4728名接受利伐沙班15mg口服，每日两次，持续三周，之后20mg口服，每日一次 (EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE)或接受20mg 口服，每日一次（EINSTEIN Extension研究）以治方DVT、PE,并降低 DVT复发和PE风险的患者；4487名接受利伐沙班10mg口服，每日一次治疗以预防髋关节或膝关节置换手术后DVT的患 者（RECORD 1-3 )。出血：使用利伐沙班时最常见的不良反应为出血（参见[注意事项])。用于非瓣膜性颤患者中,降低卒中和全身性栓塞的风险。在ROCKET AF试验中，与永久性停药相关的最常见的不良反应为出血事件，发生率为利伐沙班组4.3%、华法林组 3.1%。在两个治疗组中因非出血不良事件而停药的发生率接近。表2显示了在ROCKET AF研究中经历各种类型出血事件的患者人数。表2.在ROCKET AF临床试验研究中的出血事件*
·对于所有子类型的大出血，单一出血事件可能在不止一行中显示，且单个患者可能有不止一例的事件。t定义为与血红蛋白降低≧2g/dL、输注≧2单位浓缩红细胞或全血、重要部位出血或与致死性结果有关的临床上明显的出血。出血性卒中在出血及疗效事件均进行了计数。剔除出血性卒中后的大出血发生率为利伐沙班组3.3/100患者-年相比华法林组2.9/100患者-年。大多数事件为颇内事件，且同时包括脊柱内、眼内、心包、关节内、伴有间室综合征的肌肉内事件，或腹膜后事件。治存深静脉血狮成(DVT)、臓案(PE) ·以及降低DVT及PE复发的风险 EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE 研究在汇总的EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，利伐沙班 相比依诺肝素/维生素KM抗剂（VKA)的发生率分别为1.7%比1.5%。接受利伐沙班治疗的患者平均疗程为208天，接受依诺肝素/VKA治疗的患者平均疗程为204天。表3显示了EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究的汇总分析中经历大出血事件的患者人数。表3.EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE临床试验研究汇总分析中的大出血事件*
在随机分配后并直至最后一次研究药物给药的2天发生的出血事件。尽管一名患者可能发生2例或更多的事件，该患者在同一类别中仅计算—次。
tEINSTEINDVT及EINSTEIN PE 研究中的治疗计划：利伐沙班15mg,每日两次，持续三周，之后20mg口服，每日一次；依诺肝素/VKA[依诺肝素：lmg/kg每日两次，VKA：个体化调整剂量以实现目标 INR 2.5(范围：2.0-3.0)]。1.在任何汇总的治疗组中至少>2名受试者发生治疗中出现的大出血事件。*造成Hb降低≧2g/dL及/或输注≧2单位的全血或浓缩红细胞的大出血，致死性或重要器官内的大出血除外。EINSTEIN Extension研究在EINSTEIN Extension临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，在利伐沙班组中的发生率为 1.8%,相比之下安慰剂治疗组发生率为0.2%。利伐沙班组及安慰剂治疗组的平均疗程均为190天。表4显示了EINSTEIN Extension研究中经历大出血事件的患者人数。表4.EINSTEIN Extension临床试验研究中的出血事件*
在随机分配后并直至最后一次研究药物给药的2天发生的出血事件。尽管一名患者可能发生2例或更多的事件，该患者在同一类别中仅计算—次。
治疗计划：利伐沙班20mg,每日一次，匹配安慰剂，每日一次。未发生致死性或重要器官内的大出血除外。在RECORD临床试验中，导致永久性停药的不良反应的总体发生率在利伐沙班组中为3.7%。表5中列出在RECORD 临床试验的患者中观察到的大出血事件发生率及任何出血事件。在髋关节及膝关节置换手术后预防深静脉血栓的形成表5.在髋关节及膝关节置换手术的患者中的出血事件* (RECORD 1-3)
在第一剂双盲研究用药（可能在活性药物给药之前）之后的任何时间直至最后一剂双盲研究用药的两天内发生的出血事件。患者可能有不止一例事件
包括RECORD 2的安慰剂对照阶段，依诺肝素的剂量为40mg每日一次(RECORD 1-3)包括大出血事件在利伐沙班治疗后，大多数大出血（≧60%)发生于手术后的第一周内。其他不良反应在EINSTEIN Extension研究中，接受利伐沙班治疗的患者拫告的≧ 1% 非出血性不良反应参见表6。表6.在EINSTEIN Extension临床试验研究中，接受利伐沙班治疗的患者中报告的≧1%的其他不良反应*
在首次给药之后并直至最后一次给药的2天内发生的不良反应（利伐沙班相比安慰剂的相对危险>1.5)。发生率基于患者人数，而非事件数量。尽管一名患者可能发生2例或更多的临床不良反应，该患者在同一类别中仅计算一次。同一名患者可能出现在不同类别中。
表7列出了在RECORD 1-3研究中接受利伐沙班治疗的患者报告的≧1%的非出血性不良反应。表7.在RECORD 1-3临床试验研究中接受利伐沙班治疗的患者报告的≧1%的其他不良反应*
在第—剂双盲给药（可能在活性药物给药之前）之后的任何时间直至最后一剂双盲研究用药的两天内发生的不良反应。
t包括RECORD 2的安慰剂对照阶段，依诺肝素的剂量为40xng每日一次(RECORD 1-3)其他临床试验：在一项对接受利伐沙班10mg片剂的内科急症患者进行的研究中，观察到肺出血及伴有支气管扩张的 肺出血病例。上市后不良反应如下不良反应是在利伐沙班被批准后发现的。由于这些反应来自自发拫告（群体人数不确定）,往往不能准确评估它们的频率以及与药物暴露的因果关系。血液及淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症、血小板减少 胄肠道疾病：腹膜后出血肝胆疾病：黄疸、胆汁淤积、肝炎（含肝细胞损伤）免疫系统疾病：超敏反应、过敏反应、过敏性休克、血管性水肿 神经系统疾病：脑出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿、轻偏瘫 皮肤及皮下组织: Stevens-Johnson 综合征
利伐沙班禁用于下述患者：1、对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。2、有临床明显活动性出血的患者。3、具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者。4、孕妇及哺乳期妇女。

磷酸奥司他韦胶囊的不良反应

临床研究经验由于本品的临床试验是在各种不同条件下进行的，因此不能直接将本品在临床试验中的不良反应发生率与其它药物在临床试验中的发生率进行比较，而且该发生率不能反映本品在实际治疗中的情况。[u]成年受试者治疗研究[/u]参与流感治疗成人对照临床试验的总计1171 位受试者接受了本品治疗，这些研究中最常报告的不良事件为恶心和呕吐。出现的这些事件一般为轻度至中度事件，且通常出现在用药的前2 天。只有不足1%的受试者因恶心和呕吐事件提前退出临床试验。在成人治疗研究中，接受安慰剂或本品75 mg、每日两次的1440 位受试者中，发生率≥1%的不良事件情况请见表2。该总结包括945 位健康年轻成人和495 位“具有风险”的受试者（老年患者和慢性心脏病或呼吸系统疾病患者）。服用本品的受试者中，报告的事件发生率在数字上高于安慰剂组的有恶心、呕吐、支气管炎、失眠、眩晕。[u]成年受试者预防研究[/u]总计4187 位受试者（青少年、健康成人和老年人）参与了预防研究，其中1790 人接受75 mg 推荐剂量、每日一次给药，连服6 周。尽管给药持续时间更长，但是出现的不良事件4/15与治疗研究中观察到的在性质上十分相似（请见表2）。在预防研究中，接受本品的受试者更常报告的事件（与安慰剂组相比）、以及比治疗研究更常报告的事件有疼痛、鼻液溢、消化不良和上呼吸道感染。但是，在本品用药组与安慰剂组之间，这些事件的发生率差异小于1%。接受本品或安慰剂的942 位老年受试者的安全性特征与年龄较低成年人患者之间无临床相关性差异。表2 对13岁及13岁以上受试者进行的自然获得的流感研究中的最常见不良事件 a 包含的不良事件为治疗研究中，本品75 mg、每日两次给药组中出现频率≥1%的所有报告事件。b 大部分受试者接受了安慰剂给药；随机化、开放性暴露后预防家庭研究中的254 位受试者未接受安慰剂或预防疗法。[1%本品治疗患者出现的其他不良事件包括不稳定型心绞痛、贫血、假膜性结肠炎、肱骨骨折、肺炎、发热和扁桃体周脓肿。[u]儿童受试者治疗研究[/u]总计1032 名1-12 岁儿童受试者（包括698 名1-12 岁其他方面健康的儿童受试者和334名6-12 岁哮喘儿童患者）参与了本品治疗流感的临床试验。总计515 名儿童受试者接受了本品口服悬液治疗。≥1%本品治疗儿童受试者出现的不良事件请见表3，最常报告的不良事件为呕吐。本品治疗儿童受试者报告的其他更常见事件包括腹痛、鼻出血、耳病和结膜炎。这些事件一般仅出现一次，且即使继续用药也很快消退，这些事件导致8/515（2%）病例停药。青少年患者的不良事件特征与成年受试者、1 - 12 岁儿童受试者的相似。上市后经验在本品的批准后使用过程中，已鉴定出以下不良反应。由于这些不良反应是由一组不能确定人数的人群自发报告的，因此不可能准确的估算出不良反应的发生频率或确立不良反应与本品暴露之间的因果关系。全身：脸部或舌部肿胀、变态反应、过敏反应/过敏样反应、体温过低皮肤：皮疹、皮炎、荨麻疹、湿疹、中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson 综合症、多形性红斑消化系统：肝炎、肝功能检查异常心脏：心律失常胃肠道：胃肠道出血、出血性结肠炎神经：癫痫发作代谢：糖尿病恶化精神：行为异常、谵妄，包括以下症状，如幻觉、易激动、意识水平改变、意识模糊、梦魇、妄想

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