无菌灌装与中药注射液的安全性

无菌灌装与中药注射液的安全性

药品事关人命，生产的每一环节都不容忽视，中药注射液是如此。在中药注射剂的制备工序上，配液和灌封是对注射剂质量影响最大的两个环节，其中灌装过程中尤为关键的是防尘、防菌。

灌装环节是中药注射液的暴露环节，药品容易受到细菌和尘垢的污染，影响药效和安全性。传统灌装采取先灌装再灭菌的方式，种方式存在一个弊端——操作中容易发生灭菌温度高、时间长的现象，导致药物降解，药效降低。人为把控温度和时间存在一定的差异，灭菌温度过高或过低，时间过长或过短，都会影响中药注射液的稳定性。另外灌装封口过程中有可能出现安瓿未严密熔合、有毛细孔或微小裂缝的现象，导致药物泄漏，药液受到微生物污染发生变质，是药品安全使用的隐患。

新谊医药集团上海凯宝药业针对以上问题，大力采用高新科技设备，为确保灌装操作的环境洁净，采用100级车间“无菌灌装”，避免了细菌、尘埃等热原的污染，并斥资数百万元引进国内最先进的多功能胶塞清洗机和全自动洗灌封一体机，免除了传统灌装的弊端，确保了产品的品质。

在灯检环节上，很多企业都是靠人工灯检，工人的疲劳和疏忽都会导致“漏检”的情况，导致不合格产品流入市场。去年6月份，同一天内同一家医院里，有9位输入某公司生产的葡萄糖氯化钠注射液后，出现了发烧、呕吐和四肢麻木等异常反应，调查发现主要原因就是在人工灯检过程中出了问题。上海凯宝药业3年前就摒弃了人工灯检，首家引进国际领先的全自动侦检仪，实现了灯检过程的多维监控，药液中凡大于40微米的分子成分（国家规定标准为不大于50微米），或液位不达标的产品都会被检测出来。避免了人工灯检所造成的“漏检”，使产品的安全性得到了双重保护。

上海凯宝药业引进全自动侦检仪及先进的灌装设备，无疑增加了产品成本，但正是这种步步为营，稳扎稳打的技术战，避免了中药注射液在灌装过程中受细菌尘垢的侵扰，提高了企业的内控标准，使药品的安全性得到保证。

（曹国霞）

注射剂生产过程中应如何避免污染热原

注射剂必须采用无菌生产工艺并保证最终药品完全符合药典的相关要求，因此，注射剂除应符合制剂的一般要求外，还必须符合药典规定的无热原质量要求：无热原，特别是用量一次超过5ml以上、供静脉注射或脊椎注射的注射剂，热原检查必须符合药典的有关规定。

热原的处理方法主要包括灭活法与分离法两大类。灭活法主要包括干热灭菌法、酸处理、碱处理、氧化剂处理和烷化剂处理等，例如采用干热灭菌柜在250℃ 30min以上可以焚化细菌内毒素，或在线清洗工作站采用2%碱液循环清洗去除制药配液系统中的细菌内毒素等；

分离法主要包含吸附法、膜分离法和蒸馏法等，例如，制备纯化水时控制细菌内毒素的方法主要包括活性炭吸附、超滤、反渗透与蒸馏等工艺，而在注射用水的制备过程中，吸附法、膜分离法和蒸馏法现已被成熟应用于去除原水中的细菌内毒素。

扩展资料

热原可以通过原料、溶剂、容器具带入，制备过程中污染，灭菌不彻底或包装不严也产生热原。原料带入是主要，中药注射剂的原料是各种草药，来源复杂，质量不保证，包装不好，贮存时间太长，受污染等都会产生热原。

热原具有耐热性、滤过性、水溶性、不挥发性、吸附性，能被强酸、强碱、强氧化剂及超声波破坏等特点。在注射剂通常灭菌的条件下，往往不足以破坏热原，因此药品生产中必须保证防止热原污染和污染之后如何设法除去热原。

为了控制中药注射液不良反应率，《中国药典》后来规定需要采用家兔热原检测法进行注射击剂热原安全性检查。

中药注射剂灭菌应遵循的原则是什么

一、药学部分
1、关于“生产工艺”资料的要求
（1）“生产工艺”内容的详细程度。该文件的详细程度应可以让具备相应知识的相关药学人员能够生产出质量符合要求的产品，该文件可有利于保证不同批次产品质量的一致性，并可作为相关核查或检查的依据。
（2）对于原辅料等要求的体现。经讨论认为，可在“生产工艺”后面以附注的形式，明确对产品质量有明显影响的相关要求，如原料、辅料、生产所用澄清剂、吸附剂，以及关键设备等。若附注较多可以编号。如；附件1：**药材的质量标准（明确药材的产地、药用部位、采收期、炮制方法和条件、质量要求等）；附件2、**辅料质量标准；附件3：生产中所用到的澄清剂、吸附剂等的要求；附件4：关键设备（如超滤膜的型号、关键参数等），等等。同时，可在制剂质量标准后注明所用药材的基原及药用部位。
（3）质量标准【制法】项撰写的要求。质量标准中所列项目的具体要求留待以后规范标准时统一处理，暂时不变。
2、关于工艺验证的要求
目前工艺验证的评价内容主要以注射剂的灭菌工艺为宜，其他内容待认识不断丰富后再要求。
3、灭菌工艺的要求
中药注射剂灭菌工艺的技术要求一般可参照化学药的要求，但是，需考虑中药注射剂的特点。应优先选用无菌保证程度较高且不影响产品稳定性的灭菌工艺。如有充分依据证明申请品种不适宜终端灭菌且为临床必须的品种，可考虑选择滤过除菌、无菌生产工艺。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂及部分小容量注射剂。在选择灭菌工艺条件时，应采用指纹图谱、含量测定、可见异物等指标，全面考察灭菌工艺对注射剂质量的影响。
4、辅料与药物的相容性
相容性试验应重点考察以下情况：（1）新辅料与药物之间的相互作用；（2）辅料对性质不稳定药物的影响；（3）已有文献资料显示，辅料与药物之间可能存在的不良相互作用。辅料与药物的相容性考察，应采用指纹图谱、含量测定、杂质等指标，重点考察加入辅料前后的改变。
5、口服样品制备工艺合理性的评价
为了说明注射给药途径的合理性，需进行注射与口服途径的药效对比研究。此时，口服给药样品制备工艺的合理性判断原则上同一般新药。对于有效成分、有效部位而言，可直接以有效成分或有效部位的提取转移率为指标进行工艺优选。对于源于临床的中药复方，可采用与临床用药相同的工艺，如汤剂可直接采用水煎工艺（需考虑合煎的配伍禁忌等）等，或按照新药研究的原则与方法研究后确定，此外，需关注已知有效成分的提取情况以及工艺参数的合理性等。
二、药理毒理部分
1、关于多成分中药注射剂非临床药代动力学探索性研究的要求
中药注射剂药代动力学研究结果对临床试验方案的设计、临床合理用药有很大的指导意义。经讨论认为，申报临床研究的多成分中药注射剂应尽可能对其中的主要有效成分、毒性成分进行药代动力学研究。
已完成临床试验申报生产的多成分制成的注射剂，原则上不再要求补充动物的药代动力学试验研究。
2、关于首次用于注射途径原料的有关说明，以及进行遗传毒性、生殖毒性及致癌性试验的问题经讨论认为，中药注射剂原料是指处方中的药材、饮片、提取物、有效部位、有效成分。中药注射剂的原料未曾在已上市中药注射剂中使用过的，或虽使用过，但由于制备工艺不同导致物质基础发生变化的，均需要提供遗传毒性、生殖毒性等试验资料，必要时尚需提供致癌性试验资料。
关于遗传毒性、生殖毒性等特殊毒性试验资料阶段性提供的问题。经讨论认为，原料为新的有效成分的注射剂，原料来源于新的药材的注射剂，应在上市前完成全部的生殖毒性试验和遗传毒性试验。目前已获临床批件的其他符合上述需要进行试验的受试物均应完成遗传毒性试验，并在上市前应完成I段生殖毒性试验和至少一种动物的Ⅱ段生殖毒性试验；对于未完成全部生殖毒性试验的，批准上市时应在说明书中注明“本品没有完成全部生殖毒性试验，未观察对子代的安全性”；上市后，继续完成其他段的生殖毒性试验。
致癌性试验可根据药效学试验、长期毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验结果，以及临床试验发现的可疑情况确定是否需要进行。
3、申报临床试验的注射剂在非临床有效性研究中,增加口服或其他非注射给药途径进行对照的原则要求原则上，用于对照的口服或其他非注射给药途径的受试物，应采用适合具体给药途径的合理的制备工艺，非注射给药途径与注射给药途径的给药剂量应通过各自的预试验来确定，不得采用有效剂量以下的剂量，对试验结果应进行全面的分析，以充分说明选择注射给药途径的合理性。
三、临床部分
1、立题依据、风险控制计划及临床对照相关问题
关于完成临床试验现已申报生产的品种，对立题依据方面不做进一步要求，但需要补充风险控制计划。对于处方中含有已上市中药注射剂处方的品种，若原批件要求进行对比性研究，则申报单位必须按批件要求进行相关研究。
2、临床试验相关要求
中药注射剂临床研究的样本数应符合法规规定的最低病例数要求和生物统计学要求，临床试验结果应具有生物统计学意义和临床意义。
对已获得临床研究批件，但在《中药、天然药物注射剂基本技术要求》正式公布时尚未完成Ⅱ期临床试验，或已经结束Ⅱ期临床尚未确定Ⅲ期临床试验方案的品种，应在Ⅲ期临床研究中执行《中药、天然药物注射剂基本技术要求》中相关要求。
以上只是基于对中药注射剂现阶段的认识和理解提出的相关执行细则，今后还将会针对新的问题和认识进行完善和补充。

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