对治疗脂肪肝中药新药有关问题的分析及建议

对治疗脂肪肝中药新药有关问题的分析及建议

文/张晓东 裴小静 笪红远 图/本报记者 熊光明

脂肪肝的发病机制至今尚未完全清楚，目前临床上也缺少特异有效的治疗方法。中医中药用于脂肪肝的治疗，显示了一定的疗效和特点，近年来也有不少研发者申请注册用于治疗脂肪肝的中药新药。本文中，作者对近几年向国家食品药品监督管理局申报的用于治疗脂肪肝的中药新药情况进行了梳理，揭示了这些新药品种的基本特点，并结合自己近年来审评此类中药新药的体会，对这些新药品种研究中存在的常见问题进行了归纳和分析，同时就如何解决这些问题提出了相应的建议。希望本文能为相关研究工作提供参考和借鉴。

编者按

脂肪肝（Fatty Liver）作为一种病理学概念，系指肝内脂肪含量超过肝湿重的5%，或肝活检呈现1/3以上肝细胞有脂肪变且弥漫分布于全肝。其对应的临床概念是脂肪性肝病(FLD)，系指病变主体在肝小叶，以弥漫性肝细胞脂肪变（多为大泡性脂肪变）为病理特征的临床综合征。FLD在临床上根据患者有无过量饮酒史，又分为酒精性脂肪性肝病(AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。一直以来，由于叫法比较通俗易懂，“脂肪肝”在被认作是一种病理诊断概念的同时，也逐渐地作为一种独立的疾病概念被人们理解和接受。大多数中医学者根据其临床症状、发病特点，将其归属于中医学的“胁痛”、“积聚”、“痰浊”、“湿气”等范畴，病位主要在肝，与胆、脾、肾密切相关。

申报情况及品种特点

2005年～2007年，向国家食品药品监督管理局（SFDA）申报的用于治疗脂肪肝的中药新药共有21个（不计改剂型和仿制品种），其中申请临床试验18个，完成临床试验申报生产3个；21个品种中有2个为有效部位制剂，其余19个均为中药复方制剂。另外，SFDA还受理了3个增加治疗脂肪肝适应证的补充申请，其中2个处于申请增加功能主治的临床试验阶段，1个已经完成增加适应证的临床试验申报生产。上述24个注册申请品种的给药途径均为口服给药，具体剂型包括胶囊（16个）、颗粒剂（5个）、丸剂（2个）、片剂（1个），均为国产品种注册，无进口注册品种。这些品种主要有以下几个特点：

1.申报类别

申报类别以中药复方制剂为主，即使其中2个为有效部位制剂，也是有效部位复方制剂，申报时按注册分类第5类申请注册，按现行的注册管理办法，则应划归为注册分类第6类的中药、天然药物复方制剂。申报阶段以申请临床试验为主；21个新药品种中，申请临床研究的占85.7%。

2.剂型特点

在给药途径方面，均为口服给药，尚无注射给药、局部用药等非口服给药途径，这与脂肪肝适应证的特点和临床实际情况有关。在剂型方面，以普通胶囊、颗粒、片剂等为主，无缓、控释制剂和靶向制剂等特殊剂型或新的制剂工艺的申报。

3.处方来源

这些新药处方的来源包括临床医生多年来治疗脂肪肝的临床经验方、批准为医院院内制剂且使用多年的处方或协定方、经过现代药理研究筛选确定的科研方以及经过现代药理研究确定的新的有效部位。

4.功能主治

80%以上品种的功能为活血化瘀、利湿祛湿、化痰导浊、疏肝，其次为清热解毒、益气健脾、补益肝肾等。其适应证大多被笼统定为“脂肪肝”，中医证型多为痰瘀互结、湿热内蕴及肝郁脾虚等。

存在的问题及分析

1.适应证不明确

准确的临床定位和适应证选择对于新药研究开发有着极其重要的意义。笔者在审评过程中发现，由于未能对拟定的适应证进行深入的研究等原因，脂肪肝新药品种的临床定位常常不清晰。在确定适应证过程中，对酒精性肝病、脂肪性肝病、慢性肝病、肝损伤、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、单纯性脂肪肝等概念以及各种概念之间的关系未能理清，新药项目在立题时就出现偏差，导致治疗目标不明确，特点不突出。

目前，按相关专业委员会的疾病诊断标准及有关共识，可以明确的是：①脂肪性肝病在临床上根据患者有无过量饮酒史，分酒精性脂肪性肝病（酒精性脂肪肝）和非酒精性脂肪性肝病；②酒精性肝病临床诊断通常分为轻症酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化；③非酒精性脂肪性肝病一般在病理上分为单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎和肝硬化三种类型。近年来，酒精性肝病与非酒精性脂肪性肝病在我国的发病率逐年上升，成为仅次于病毒性肝炎的最常见的肝病，在临床上常见类型是酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝。

有些新药品种虽然明确用于脂肪肝的治疗，但这样的适应证定位过于笼统，未能进一步细分，不利于在药效学试验中对模型动物和观察指标进行针对性选择，临床试验方案也难以进行有针对性的设计。因为分别定位于酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的中药新药，在其非临床药效学试验模型选择和药效观察指标确定上，侧重点会有所不同；而在其临床试验选择病例时，亦需要明确病因分类，将酒精性脂肪肝与非酒精性脂肪肝区分开来，并且对于非酒精性脂肪肝还需进一步明确其病理类型，即分为非酒精性单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化，从而进行合理的临床试验设计和疗效观察。

2.立题依据不充分

有些新药品种暴露出不够重视中医理论支持和临床应用基础的支持，未能提供充分的立题依据，包括方解、临床应用经验、参考文献信息等。对于临床应用基础的依据，不能只是在申报资料中说明该品种原组方的临床使用历史，还应该提供具体详细的证明性材料。如果是医院制剂，应提供批准院内制剂的批件；如果是临床医生的经验方，应提供具体规范的临床观察总结报告，此类临床观察应尽量有严格的病例纳入和疗效判定标准，设置合理的对照（建议采用安慰剂对照），并运用正确的分析统计方法，尽量采用盲法，重视可重复性。

有效部位制剂的立题依据不充分也十分突出，包括有效部位筛选依据不足、有效部位组方的配伍配比依据不足等。虽然有效部位制剂可能更有利于药品质量控制水平的提高，但纯粹的质量控制水平提高，并不能成为新药开发立题的主要依据。充足的立题依据在于紧密地结合临床实际，以解决临床需求为首要目的。

3.对临床经验与研发的衔接重视不够

许多申报的治疗脂肪肝的中药新药源于临床经验方、院内制剂或协定方——原制剂有其提取工艺、用法用量，后期研发对其原有的提取工艺、成型工艺、使用剂量等进行了较大的改变，或者在后期的研究过程中，对于中医证型的选择、适应证类型的确定与原方不一致。由于不够重视前期临床经验与后续研发的衔接，影响了以往的临床应用经验对所研发新药有效性、安全性评价的参考价值。

4.临床试验方案设计不够规范

常表现为申报临床的品种提供的临床试验方案不规范，出现申请临床研究和申请生产上市相互脱节的现象。由于各种原因，在立题、申报临床过程及临床前研究过程中，临床专业人员介入过晚甚至没有介入，将拿到临床批件看作终端目标，而忽视新药研发的整体性，忽视后期研究的可行性及可能面临的风险。建议在申报临床研究阶段就应对临床试验方案进行全面、规范的设计，因为具体的新药品种的临床定位和适应证确定、立题依据、后期研发风险评估等都和规范的临床试验方案设计紧密相关。

5.申报品种雷同

在上述申报以脂肪肝为适应证的品种中，类似品种较多，所用药味相近，治法相同，遣方用药思路相似，缺乏特点和个性，纳入的人群和疗效特点亦不突出。这些品种将来的市场前景可能并不理想。

6.临床试验存在偏差

适应证不明确，未能合理地细分适应证。酒精性肝病、酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝病的病程进展、治疗方法、不同病程阶段的临床症状、病变特点等均有较大差异。因此，在相关新药的立项和研究中，不宜将上述三者作为一个适应证进行研究。对于酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病各自的不同阶段，新药研究中也不宜混为一谈。不宜将适应证笼统称为“脂肪肝”，应将酒精性脂肪肝与非酒精性脂肪肝，以及非酒精性脂肪肝的单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及肝硬化区分开来，分别设计试验方案，分别进行临床观察。

患者行为干预、对照组和疗程的设计欠合理。患者行为干预、对照组和疗程设置会明显影响治疗脂肪肝中药新药的临床疗效观察。以酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝适应证新药的临床试验为例，应关注以下几个方面：首先，在行为干预方面，对于酒精性脂肪肝重点在于要求患者戒酒，以排除致病因素，真实反映药物的疗效；对于非酒精性单纯性脂肪肝重点在于调整饮食，改变不良生活方式，合理运动，控制体重，限制饮酒。其次，在对照组设置方面，由于目前一般认为酒精性脂肪肝患者在戒酒一定时间后即可恢复正常，故在临床试验时，在禁止饮酒的基础上，要求必须设立安慰剂对照；对于非酒精性单纯性脂肪肝，鉴于目前尚无公认的、疗效好的药物作为阳性对照药，故也建议采用安慰剂对照，以降低研发风险。最后，在疗程设计方面，对于酒精性脂肪肝，疗程不宜超过4~6周；对于非酒精性单纯性脂肪肝，可根据试验目的，合理确定疗程——不宜过短，一般疗程在4周以上，尤其对于按照中医理论组方的中药复方新药，应充分考虑到中药作用特点和规律（如起效慢、作用持久等），来合理设计疗程及观察周期。

疾病诊断以及疗效评定方法欠合理。目前，肝组织病理学诊断是确诊脂肪性肝病的首选方法。但是，肝组织病理学检查具有一定的创伤性，临床尚未能广泛开展，因此，除病史、症状体征、血清生化学外，B超和CT检查成为重要的辅助诊断手段。但由于B超检查结果易受各种因素影响，在新药临床试验中，不宜将B超作为确诊和疗效评定方法。目前，影像学方面可采用肝/脾CT比值作为确诊依据。在疗效判定时，可以肝/脾CT比值为主，同时结合肝功能、血脂等指标，鼓励和提倡应用符合统计学要求的肝组织病理学检测病例数来观察相关中药新药的疗效。另外，应注意中医证候的入选标准及改善情况的观察。

特殊病例的排除易被忽视。普通脂肪性肝病的诊断中，应注意排除病毒性肝炎和预后凶险的妊娠急性脂肪肝。临床方案中应制定为排除各型病毒性肝炎和妊娠急性脂肪肝的明确的检测方法、检测时点以及判定标准。

7.中医证候疗效观察欠完善

基于病证结合模式的中药新药临床试验，申报的品种在中医证候入选标准和证候改善疗效判定标准方面存在着较大的差异，这和当前脂肪肝适应证缺少客观公认的中医证候诊断、分型及疗效判定标准密切相关。因此，对于如何从中医证候改善观察方面入手来体现中医中药的作用特点和优势，如何评价新药作为中药对中医证候的改善，如何采用病证结合的模式进行脂肪肝适应证新药品种的药效评价，依然需要进一步探索和完善。

（作者单位：国家食品药品监督管理局药品审评中心）

脂肪肝的原因及治疗

脂肪肝一般是由于患者平时营养过剩，导致各种营养堆积在体内无法分解从而引起的。还可能是患者平时过度饮酒，导致酒精进入身体使肝内脂肪氧化减少，从而导致大量脂肪堆积导致的。一般需要通过以下治疗来进行缓解：
1.药物：脂肪肝患者可以在医生建议下服用多烯磷脂酰胆碱等药物来进行治疗，这些药物可以改善肝细胞的抗氧化能力，促进肝细胞修复。从而缓解患者因脂肪肝引起的乏力、食欲减退、腹胀等不良症状。
2.食物：一般脂肪肝患者需要增加运动，在日常饮食上可以多吃一些低碳水化合物、低脂肪、高卵磷脂等食物，常见的有海带、牛肉、燕麦等。这些食物具有一定的降血脂、降血糖效果，还可以起到高饱腹作用，从而比较适合脂肪肝患者食用。

脂肪肝如何治疗？

单纯性的轻、中度脂肪肝病程发展缓慢，但不代表就可以不管不顾。如果任其发展，那么轻度也会变为重度，部分患者还会发展成脂肪性肝炎，进而出现肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌。

因此，即使查出轻度脂肪肝，也必须进行及时干预，才能有效控制病情发展，甚至治愈。

那么怎么治疗脂肪肝呢？

针对单纯性因为脂肪摄入过多而引起的轻、中度脂肪肝，肝功能正常的，控制饮食和运动是最好的干预方式，如果只是一味地控制饮食而不做运动，对改善脂肪肝病情作用并不是很大。

针对其他情况的脂肪性肝病需要根据专业医生建议采用一定的药物干预。

具体来说，治疗脂肪肝，建议做到以下几点

1、去因治疗

脂肪肝患者应首先找出病因并采取相应措施去除病因。

2 、调整饮食结构

提倡高蛋白质、高维生素、低糖、低脂饮食。

3、适当增加运动

选取适合的体育运动项目坚持锻炼，促进体内脂肪消耗，肥胖患者每周至少运动3次。

脂肪肝的食疗偏方以及药物治疗推荐

脂肪肝是指肝脏中的脂肪超过5%。实际上，每个人的肝脏都有脂肪，但含量在5%以下。引起脂肪肝的原因主要有以下四种。

1、最常见的原因是喝酒。过度饮酒会导致肝脏的脂肪增多，引起脂肪肝。

2、摄入过多食物，会使脂肪囤积到肝脏，引起脂肪肝。

3、内分泌代谢异常，如甲状腺功能减退等，脂肪的消耗减少，相对储存在肝脏的脂肪会增多，就会引起脂肪肝。

4、药物。部分药物会影响肝脏的脂肪代谢，使脂肪沉积在肝脏，从而引起脂肪肝。

那么脂肪肝该如何改善或者治疗呢，下面冯药师为大家分享几种食疗偏方及几种药物治疗

1、 山楂 鸡蛋汤

原料：山楂100g， 荸荠 30g，鸡蛋1个。

做法：山楂去核洗净榨汁，荸荠切成厚片，一起放入锅中，加适量清水煮开，再放入打好的 鸡蛋花 ，继续煮熟即可。

功效：山楂健胃消食，可以降低胆固醇以及血脂，适合脂肪肝患者服用。

2、首乌 猪肝 片

原料：制首乌5g，猪肝100g，木耳25g，青菜少许。

做法：将首乌用水煮开，取首乌液20ml，猪肝切片放入锅中滑炒，待猪肝7分熟时放入木耳以及青菜，加入调料，最后倒入首乌液收汁。

功效：首乌可以补肝肾、益精血，能够降低体内血脂，防止动脉硬化，对由高血脂而引起的脂肪肝有较好的治疗效果。

3、 佛手香橼 汤

原料：佛手、香橼6g，白糖适量。

做法：佛手、香橼加水煎服，直至水烧开后过滤掉残渣，加入白糖调味即可。

功效：佛手香橼汤可以疏肝解郁、理气化痰。对于肝郁气滞从而引起的脂肪肝具有良好的治疗效果。

4、芹菜炒香菇

原料：芹菜400g，香菇50g

做法：芹菜洗净切断，香菇洗净切块，待油热后下锅一同翻炒，调味出锅即可。

功效：芹菜可以对于血压高、血糖高以及血脂高的患者均有较好的作用，因此也很适合由血糖或血脂过高而引起的脂肪肝患者。

如果是单纯性的脂肪肝，一般不需要药物治疗。如果脂肪性肝炎，就要进行药物治疗，主要包括多烯磷脂酰胆碱以及水飞蓟制剂。如果是脂肪性肝纤维化或肝硬化，可以使用传统的中成药，比如强肝胶囊。如果是非酒精性脂肪性肝炎，可以使用保肝药物。

多烯磷脂酰胆碱，西药名。常用剂型为胶囊剂。为肝脏治疗药。用于辅助改善中毒性肝损伤（如药物、毒物、化学物质和酒精引起的肝损伤等），以及脂肪肝和肝炎患者的食欲不振、右上腹压迫感。

本品主要成份为多烯磷脂酰胆碱（天然多烯磷脂酰胆碱，带有大量的不饱和脂肪酸基，主要为亚油酸（约占7%）、亚麻酸和油酸）。

多烯磷脂酰胆碱胶囊：不透明硬胶囊，内容物为黄色粘稠物。

本品用于辅助改善中毒性肝损伤（如药物、毒物、化学物质和酒精引起的肝损伤等）以及脂肪肝和肝炎患者的食欲不振、右上腹压迫感。

多烯磷脂酰胆碱胶囊：每粒胶囊含多烯磷脂酰胆碱228mg。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

多烯磷脂酰胆碱胶囊：

1、除非医生处方特别指出，应按以下剂量方案服用多烯磷脂酰胆碱胶囊。请遵照该说明书，否则不能获得多烯磷脂酰胆碱胶囊的全部疗效。

2、12岁以上的儿童、青少年和成年人开始时每日3次，每粒2粒（456mg）。每日服用量最大不能超过6粒（1368mg）。一段时间后，剂量可减至每日3次，每次1粒（228mg）维持剂量。

3、需随餐服用，用足够量的液体整粒吞服，不能咀嚼。

4、如必须长期服用多烯磷脂酰胆碱胶囊，请遵照医生的指导。

在大剂量服用时偶尔会出现胃肠道紊乱，例如胃部不适的主诉、软便和腹泻。在极罕见的情况下，可能会出现过敏反应，如皮疹、荨麻疹、瘙痒等（发生率未知）。如果在服药过程中出现了任何本说明书中没有提到的不良反应，请咨询医师或药师。

已知对大豆制剂、磷脂酰胆碱过敏和/或对本品中任何成分过敏的患者禁用。

1、本品为辅助治疗药，第一次使用本品前应咨询医师。治疗期间应定期到医院检查。

2、由于含有大豆油成分，本品可能会导致严重的过敏反应。

3、使用本品时，必须同时避免有害物质（如酒精等）的摄入，以预防出现更严重的损害。

4、对于慢性肝炎患者，使用本品治疗后如不能明显改善主观临床症状，应停药并就医。

5、不推荐在妊娠或哺乳期间应用本品。

6、不得将本品用于12岁以下儿童。

7、如相关症状加重或出现新症状，可能是疾病恶化的征兆，应立即就医。

8、应严格按推荐剂量服用，不得超量，否则可能加重本品的不良反应。如服用过量或出现严重不良反应，应立即就医。

9、对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。

10、本品性状发生改变时禁止使用。

11、儿童必须在成人监护下使用。

12、请将本品放在儿童不能接触的地方。

13、如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。

本品与抗凝剂药物之间的相互作用尚无法排除。因此，需要对抗凝剂药物的剂量进行调整。本说明书建议患者在同时应用这两类药物时向医生进行咨询。

本品是从植物中提取的。据报道。本品在乙醇、脂环醇、四氯化碳、扑热息痛和氨基牛乳糖等诱导的急性肝损伤试验模型中具有肝脏保护作用。在慢性模型（乙醇、硫代乙酰胺、有机溶剂中）也观察到抑制脂肪变性和纤维化作用。已有研究提示，本品可以加速膜的再生和稳定，抑制脂质过氧化，抑制胶原合成。目前尚无针对人体药效学的特殊研究。

水飞蓟素，西药名。常用剂型为片剂、胶囊剂。为抗脂肪肝药。用于中毒性肝脏损伤，慢性肝炎及肝硬化的支持治疗。

本品主要成分为水飞蓟素。

水飞蓟素片：糖衣片，除去糖衣后为淡黄色至棕黄色；气微，味微甜、苦。

水飞蓟素胶囊：内容物为黄色粉末；气微，味微甜、苦。

本品用于中毒性肝脏损伤，慢性肝炎及肝硬化的支持治疗。

水飞蓟素片：70mg。

水飞蓟素胶囊：140mg。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

1、严重患者：每日3次，一次2片，于饭前服用。

2、维持剂量与中等程度肝病患者：每日3次，一次1片，或请遵医嘱。

水飞蓟素胶囊：

1、重症病例的起始治疗剂量：一次1粒，一日3次。

2、维持剂量：一次1粒，一日2次。饭前用适量液体吞服。或请遵医嘱。

偶尔发现有轻度腹泻现象。

对本品过敏者禁用。

药物治疗不能替代对导致肝损伤（例如：酒精）因素的排除，对于出现黄疸的病例（皮肤浅黄或暗黄，眼巩膜黄染），应咨询医师。此药不适用于治疗急性中毒。

如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

如果过量使用，原有的不良反应会扩大，此时，请医师对症治疗

强肝胶囊，中成药名。由茵陈、板蓝根、当归、白芍、丹参、郁金、黄芪、党参、泽泻、黄精、地黄、山药、山楂、六神曲、秦艽、甘草组成。具有清热利湿、补脾养血、益气解郁的功效。用于慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝、中毒性肝炎等。

清热利湿、补脾养血、益气解郁。

本品用于慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝、中毒性肝炎等。

当然除了以上食疗及药物治疗之外，同时要保持适当的运动，不要酗酒，少熬夜，不要暴饮暴食，养成良好的生活习惯是根治脂肪肝的根本！

以上内容仅供参考，请在专业人士指导下合理用药 ！

但愿世间人无病，宁可架上药生尘

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