日媒:开发中的胰脏癌疫苗开始临床试验(胰脏癌的临床表现？)

日媒:开发中的胰脏癌疫苗开始临床试验

【2016-6-5日 讯】 癌症在全世界范围内的治愈率都比较低，相对的它的致死率却惊人的高。但是全世界医学研究人员都在致力于癌症疫苗的研制，希望能够研发有效抑制癌症的产品。在日本的新闻报道中称，日本已经成立了癌症中心小组，该小组将专门研制胰脏癌的疫苗以及后期临床试验。

根据报道，日本每年有三万人左右是死于胰脏癌的，因为这种癌症在早期症状不明显，想要发现十分困难。而发现之后的治疗难度也很大，因此它的致死率是非常高的。这一次所研制的疫苗虽然还处于开发阶段，但是已经开始临床试验，主要是为了确认该疫苗的安全性和查看其预防效果。

该研究小组是由神奈川县的癌症中心和札幌医科大学的相关研究人员共同组成的，这款疫苗主要是用来提高患者自身的免疫力，通过免疫力的增强让身体能够自主对抗癌症。在临床试验中，研究小组选取了患有胰脏癌的志愿者给他们注射疫苗，之后继续观察疫苗的效果和排异反应。

到目前为止，有少数患者使用了该疫苗，至今未出现副作用。研究小组预定在明年9月份为止，给71名患者使用该疫苗，以确认疫苗的效果和安全性，加快国家对新药的审核与确立。神奈川县立癌症中心免疫疗法科的和田聪医师表示："证明疫苗的有效性，能让目前治疗困难的胰脏癌患者有新的治疗法可选。"健康卫视综合报道。

癌症疫苗的研制对于全人类来说都是具有非比寻常意义的，因为癌症在发现之后的治疗方法多半会伴随着人体机能的损伤，而且其治疗效果并不是非常好，副作用也很大。而如果能够在早期通过疫苗等进行一定的抵御，相信癌症的治愈会变得更加简单。

胰脏癌的临床表现？

胰腺癌早期发现率国内仅为5%～7%，基本没有明显症状，也被称为“悄然无声的肿瘤”，一经发现多是中晚期。随着肿瘤生长，患者会出现腹部不适、食欲减退、恶心呕吐等症状。但很遗憾这些症状容易与其他疾病混淆，很少有胰腺癌患者能在早期得到根治。
　　为此，防胰腺癌要牢记三大症状：

　　一是厌食，消化不良及体重连续下降；

　　二是腹部不适或疼痛，约半数患者以腹痛为首发症状，约20％的患者腹痛放射到背部、左肩部，疼痛在仰卧时加剧，坐立、弯腰时疼痛减轻；

　　三是黄疸，表现为皮肤及巩膜发黄。

癌症疫苗研发的难点在于什么？

近年来，随着人们对癌症认识的不断加深以及对肿瘤治疗的不断探索和创新，我国对癌症疫苗研发已经取得了一些突破。虽然相关研究取得了一定的进展和突破，但仍存在一些技术难点。例如：在不同癌症中，疫苗的安全性与有效性存在较大差异（例如一种癌症中有一种特定病毒株可以导致肿瘤中所有疫苗都失效）。

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由于疫苗缺乏特异性以及在体内不能有效地诱导产生特异性免疫反应(CAR-T)(如HER2)等相关基因也可能是导致疫苗失败的重要原因(HER2缺乏导致疫苗失败）。目前临床上针对多种癌症采用多种疫苗进行治疗仍面临不少问题：临床试验中是否安全有效需要更多样本进一步验证；疫苗是否能够持续产生较长时间且可重复的免疫反应，这些都是摆在科研人员面前十分棘手的问题和挑战。癌症疫苗研发的难点在于一下几个方面：

一、目前无法预估癌症疫苗的安全性。

免疫原性：由病毒引起的疫苗不良反应主要表现为疫苗接种后的局部反应，如局部红肿疼痛、发热、荨麻疹、局部硬结、局部感染等。一般疫苗接种后3-5天会出现局部反应，主要表现为注射部位肿胀、疼痛等。特异性：癌症疫苗不良反应的出现主要是由于疫苗产生抗体刺激机体免疫系统产生抗体所致。

由于癌症细胞往往具有特异性，如癌细胞可以特异性地杀伤健康细胞，并且具有特异性，因此癌症疫苗的特异性决定了其治疗效果。在肿瘤靶向疫苗方案中，由于肿瘤细胞表面表达抗肿瘤蛋白 TIL受体(TIL ROS)可能会诱导 T细胞表面 TIL ROS受体激活、诱导 TIL ROS基因表达。因此，如果想要开发针对癌症的多抗原免疫疗法（例如 CAR)以增强对癌症的免疫力，需要对特定的 CAR受体进行特异修饰或改造以产生更强的抗原刺激机体内 T细胞反应。副作用：疫苗不良反应主要表现为注射部位疼痛、发热、瘙痒、红肿、硬结（可分为局部硬结和全身硬结）及疼痛和疲劳等反应。此外，由于多种 CAR受体导致患者体内的抗体表达水平降低从而导致某些部位的肿瘤消退或复发。

二、癌症疫苗CRA-T的应用经验不足。

CAR-T治疗是一种新型、可广泛用于血液及实体瘤的治疗方法，目前在癌症领域应用广泛。虽然研究人员已经研发出多种不同类型、不同靶点的CAR-T疗法，但仅有少数临床试验显示出了疗效，大多数患者尚处于疾病的恢复期。随着疾病进展,CAR-T疗法仍不能完全治愈肿瘤。

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另外，由于目前免疫疗法与治疗手段单一、费用高昂等问题，制约着CAR-T治疗的发展。为了进一步提高CAR-T疗法的有效性，更好地利用其治疗作用，研究人员开发了以细胞因子抗原为基础的新型CAR-T疗法。CAR-T疗法利用各种抗原特异性蛋白（包括针对特定肿瘤的抗体类抗原蛋白、针对特定靶点的抗体类抗原蛋白）作为细胞因子并诱导机体产生抗肿瘤活性。

三、CAR-T细胞针疫苗对不同癌症类型的疗效针对性不足。

CAR-T细胞治疗在不同癌症类型的应用中均存在明显的优势，例如:CAR-T细胞在多种癌症中均能取得较好的疗效、CAR-T细胞可有效地通过体内各种不同生长因子刺激 T细胞增殖等[4]。此外，通过对CAR-T细胞在多种癌症中治疗作用展开深入研究，已有许多结果显示CAR-T细胞治疗癌症的安全性、有效性和长期安全性都较好[5]。不过仍存在一些挑战需要克服：首先是由于不同的CAR-T细胞所释放相应抗体存在较大差异，会导致患者所接受CAR-T细胞治疗后发生临床综合征和副作用；其次是由于CAR-T细胞对不同类型癌症所表现出的生物学活性差异较大，这些差异可能会影响对CAR-T细胞或其他细胞治疗方案效果的评价。因此，对于CAR-T细胞治疗癌症后临床综合征和副作用的分析也是今后相关研究需要关注的重点之一。

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此外，由于不同类型癌症均存在大量不同基因突变体如HER2缺失、DLBC1突变、 MET突变等都会对CAR-T细胞的表达产生不同影响，因此也需要研究不同类型癌症中不同基因突变对CAR-T细胞疗效评价和不良反应报告的影响。目前临床上针对多位癌症进行了多中心临床研究[6]。

四、多肽疫苗及其他肿瘤类疫苗对其他癌症肿瘤免疫治疗时的安全性不足

目前，针对不同肿瘤类疫苗的安全性评价方法多种多样。通常采用抗体检测、免疫荧光成像等方法对疫苗的安全性进行评估。例如：使用多肽疫苗或小分子疫苗进行肺癌检测时，发现抗体水平在检测到肿瘤后不久即开始下降，这表明抗体检测在癌症中的应用尚需进一步研究。而在使用非灭活CAR-T疫苗时，发现对免疫反应抑制(ER)的敏感程度与肿瘤大小、患者是否出现疲劳、免疫原是否产生等因素有关。

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因此，开发针对不同癌症人群及肿瘤类型的免疫反应疗法很有必要，以提高抗癌效果。除了肺癌之外，其他癌症（如乳腺癌）中也可以采用基因靶向免疫治疗方法进行治疗。例如：利用基因靶向作用于肝癌病人细胞的 DNA （脱氧核糖核酸）合成抗体(cDNA),在肝细胞癌患者中抑制HER2表达的细胞因子诱导肝癌产生肿瘤缩小，且该方法比单纯依靠免疫检查点抑制肿瘤生长更为有效。

五、多基因多靶点联合杀伤疫苗的应用策略不充分。

基于肿瘤疫苗和多基因杀伤疫苗的发展，已有多个研究团队在联合杀伤疫苗方面取得了一定的进展。目前，联合杀伤疫苗可用于多种癌症患者，如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、宫颈癌、胃癌、前列腺癌以及膀胱癌、鼻咽癌、皮肤癌等。同时联合杀伤疫苗还可以用于其他癌症的治疗，例如慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤和卵巢癌等。

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此外，多肽联合攻击和免疫治疗可以提高治疗效果、降低治疗成本和患者生存时间。目前，联合杀伤疫苗的研究和应用主要集中于HER2/HER2+TP53基因、HER2诱导的白血病、乳腺小叶恶性肿瘤、肝癌及胰腺癌等方面。随着联合靶向抗癌疫苗的研究与应用增加，该技术的安全性及有效性成为未来研究热点：是否能持续产生较长时间且可重复的免疫反应？

六、总结

虽然癌症疫苗研发取得了一定的进展，但仍然面临诸多问题，例如：癌症疫苗能否在人体内长期保持良好的安全性和有效性，疫苗能否在人体身上产生长达10年之久的可重复免疫反应，能否在不同癌细胞中诱导出多种抗癌策略，还需要更多样本量地测试癌症疫苗是否有效，目前研发癌症疫苗仍面临不少问题和挑战，但我们有理由相信随着科技的发展以及人们探索创新的热情不断高涨，癌症疫苗研发将会取得重大进展，癌症疫苗能够有效地保护机体免受疾病困扰，减少或避免因不良反应导致的死亡风险。癌症相关基因突变将会成为未来研究热点之一。

如何个性化疫苗治疗癌症？

个性化疫苗治疗癌症就是不用再化疗放疗了，直接打上几针疫苗，肿瘤就去除了。

在很多人心中，癌症就是和绝症划等号的。?

不过最近出了一个大新闻。2017年7月5号，两篇自然杂志的文章，都同时宣告在黑色素瘤患者上的“个性化”疫苗I期临床实验取得成功【1】。?

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这是不是意味着，以后癌症的治疗不用再化疗放疗了，直接打上几针疫苗，肿瘤君就滚蛋了？?

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要回答这个问题，首先我们得明白几个概念：?

1. 什么是肿瘤，什么是癌症？

2. 什么是疫苗？?

3. 什么是癌症疫苗？?

4. 癌症疫苗到底是防病还是治病？?

当别人都失败的前提下，美德两个团队一定是做了什么对的事情，所以成功了。?

那么问题来了，他们做了什么？?

“太长不看”版?

1. 癌症疫苗是利用癌症抗原，激发自身对于癌症细胞免疫反应的“预防针”，希望达到治疗癌症的目的。?

2. 目前预防性的癌症疫苗都是病毒疫苗，并不是严格意义上的癌症疫苗。只是通过预防感染来预防特定肿瘤的发生。如乙肝疫苗，人类乳头瘤病毒疫苗。另一个已经批准上市的治疗性疫苗只有前列腺癌疫苗，其临床表现平平。?

3. 美德团队做了三件对的事情，一，为每个病人私人定制了新疫苗库。二，当别的团队只配备了子弹（单个抗原），他们已经升级到了弹药库（抗原库），来刺激免疫系统产生抗癌免疫。三，观察到私人定制版癌症疫苗库疗法与免疫检查点药物PD-1/PD-L1抗体联用的巨大潜能。?

“我凭什么这么说”版?

一、肿瘤一定是癌症吗？?

重要的事情说三遍，肿瘤不都是癌症，肿瘤不都是癌症，肿瘤不都是癌症。?

要搞清楚什么是肿瘤，什么是癌症，还得从我们犯过的错说起，大家都写过错别字吧？?

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从小学学写字开始，我们写过的字大概可以绕地球几圈了，写过的错别字却因人而异，有的可以绕中国几圈，而有的只是绕你们家几圈。就像我们会犯错一样，我们的自我更新系统和免疫系统也会犯错。?

人的自我更新系统需要非常高的精确度，可是依然存在犯错的可能。那么，纠错系统就显得非常必要，就像我们写完会检查一样。免疫系统就是这样的纠错系统，它监控着自我更新系统的每一次更新。?

但是，你肯定有认真检查完考卷，卷子发下来一看，还是写错了的经历。免疫系统也是一样，自我更新系统发生的错误，并不是每一个都能被监察到并被清除。那么，这些逃逸的错误（自我变异），日积月累，本来应该更新成正常组织的细胞，变成了异常的细胞，从而我们的机体产生了“野蛮生长”的细胞团，这些以肿块或者瘤状的形式出现的细胞团，统称为肿瘤。?

就像人分好坏一样，肿瘤也有良性与恶性之分，相较于良性肿瘤，恶性肿瘤的转移、浸润和易复发的特征，才使得大家谈“癌”色变。?

简单粗暴地分类，只为祸一方的恶霸是良性肿瘤，一锅端了就可以；但是祸害四方的土匪就是恶性肿瘤，总是野火烧不尽，春风吹又生。所以，肿瘤不一定是癌症，癌症是升级版的“坏”肿瘤。?

二、你被蛇咬过吗？?

接着，我们来说说疫苗。?

其实大部分人都没有被蛇咬过，可是为什么我们都怕蛇？?

这就要感谢进化的精妙了。?

很久很久以前，当人类还生活在丛林里的时候，不怕蛇的老祖宗都被蛇干掉了，剩下怕蛇的老祖宗才有机会繁育后代，才有了我们。虽然，无穷尽的世世代代并不都被蛇咬过，可是这些恐怖的记忆已经深深植入了我们的脑海中，保护着后来的子子孙孙。?

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大家都说，“一朝被蛇咬,十年怕井绳”。被蛇咬过的人，即使过去了很长时间，看见井绳都会感到害怕,因为井绳像蛇,会唤起ta对真蛇的记忆。?

同样的，我们的免疫系统，也经过亿年的进化。被自然界选择下来的免疫系统而言,疫苗(抗原)就像这个“井绳”一样,虽然是一条假的蛇（病毒的组分），免疫系统依然会对“井绳”（疫苗）发生免疫反应。当你见到真的蛇（病毒），就会激发恐惧记忆（免疫记忆），从而快速反应（抗病毒免疫）。?

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我们用来激发免疫记忆的病毒成分（或者减毒株），就是大家所熟知的疫苗。?

三、为什么说家贼难防?

对于免疫系统而言，癌症与病毒是不同的。癌症是“内忧”，病毒是“外患”。?

经过近现代一代又一代科学家的努力，应用人群大规模接种疫苗的手段，抵抗“外患”已经取得了很大的进步。可是处理“内忧”却依旧困难重重。道理也很简单，如果是外人进到你家，不管他如何乔装打扮，你都能认出来；可是如果是内部人产生了异心，可真是“家贼难防”。?

对我们的免疫系统而言，也是一样，对于病毒、细菌这些“外患”的抗原表位，激发免疫系统的反应不是什么难事；但是对于自我更新系统所产生的变异，我们的免疫系统却极难识别它，当作自己人就放过了，久而久之，任由“家贼”作恶而充耳不闻。?

然而，尽管困难重重，也要迎难而上。目前，癌症早已超过传染病，成为危害人民生命财产安全的“头号敌人”【2】。从1971年美国总统尼克森提出“向癌症宣战”，并签署了“美国国家癌症法案”开始，这场人类与癌症的战争就已经全面拉响了。现在近五十年的时间过去了，我们治疗癌症的手段依然十分有限【3】。?

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目前，应用于临床的主要手段还是以手术切除为主，放化疗为辅。现在大家都知道，放、化疗是“以毒攻毒”的法子，会眉毛、胡子、头发一把掉，在杀死癌细胞的同时，累及到健康的细胞。可谓“杀敌一千，自伤八百”。?

而且，即使如此，病人对放、化疗的敏感程度也差异很大。?

可见，这样的治疗手段也实属无奈之举，伴随而来的对个性化，精准化治疗手段的呼声越来越高。在这样的背景下，肿瘤的免疫治疗“横空出世”。?

既然是免疫系统在癌症发生发展的过程中“渎职“，想办法让它各司其职就是了。都说”知错能改，晒莫大焉”。我们仍然可以想尽各种办法鞭策免疫系统重新改过自新，为我们所用，达到提高免疫系统对癌症细胞的警惕性，并激发它对癌症细胞的有效“攻击”，达到“治愈”、甚至“自愈”的目的。病毒、细菌的疫苗已经在历史上创造过各种各样的奇迹，自然，医学界对癌症疫苗也寄托了很大的期待。?

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四、癌症疫苗，防病or治病？?

癌症疫苗分为两大类，一类是预防性的癌症疫苗。?

但严格意义上来讲，目前批准的这类癌症疫苗并不直接以癌症细胞为目标，而是间接地通过抗病毒免疫，来防止能诱发肿瘤的病毒的初始感染，从而达到预防肿瘤发生的目的。?

比如，预防肝癌的抗乙型肝炎病毒疫苗和预防宫颈癌的人类乳头瘤病毒疫苗，都在此类。?

除此之外，并没有我们认为的广义上预防肿瘤发生的疫苗的问世，这也是癌症疫苗与现有疫苗的区别。?

第二类是治疗性的癌症疫苗，此类疫苗以癌症细胞为直接“打击“目标，旨在控制肿瘤细胞生长，预防癌症的复发和杀伤肿瘤细胞为终极使命。?

目前，只有一个在美国获批上市的前列腺癌疫苗。其原理是通过前列腺酸性磷酸酶PAP刺激抗原呈递细胞（树突状细胞），再把被激活的树突状细胞回输体内激发抗肿瘤免疫。作为第一个被批准上市的癌症治疗性疫苗，背负了众人的巨大期望，却还是惨淡收场。?

与病毒、细菌疫苗旨在预防感染不同，癌症疫苗的主要研究方向在于治疗性疫苗上，科学家希望最大范围地调度免疫系统对肿瘤细胞的“监察”和“打击”的能力。癌症病人在接受现有标准治疗手段，并接种癌症疫苗后，能达到不再复发转移，甚至达到临床治愈的目标。目前用于激发抗癌免疫的抗原有三大类：?

（1）癌症细胞自身产生的抗原?

（2）癌胚抗原?

（3）由肿瘤细胞大量突变产生的新抗原?

主流的临床研究中，癌症疫苗的主要构成成分也主要是以上三类抗原【4】。?

五、当我们在谈论成功，我们在谈论什么？?

有句话怎么说来着，希望越大，失望越大。这就是癌症疫苗的真实写照【5】。?

然而，我们依然屡战屡败，屡败屡战。?

在如此多失败的三期临床试验结果的大背景下，私人定制版癌症疫苗库疗法的出现重新让科学家燃起了希望。由美德两国的科学家进行的针对黑色素瘤患者，所设计的私人定制版的突变疫苗库疗法，在其Ⅰ期临床实验上取得初步的成功。更为鼓舞人心的是，在与PD-1/PD-L1抗体联用的病人中取得了更好的治疗效果，显示出私人定制版癌症疫苗库疗法与其他治疗手段联用的巨大潜能【6,7】。?

那么，为什么说这项工作是可喜可贺的呢？?

其中一二，在于以往癌症疫苗都以癌症细胞自身产生的抗原和癌胚抗原为主要成分，而且基本上都是单个“打击“目标，激起的抗癌免疫一直也是差强人意。这两项研究的标新立异地利用了新一代测序技术，大规模地对病人的肿瘤样品进行测序，获得了病人个性化的肿瘤细胞突变库，并在“人工智能”的帮助下，预测具有强免疫原性和亲和力的新抗原库，将整个获得的私人定制版疫苗库给病人多次接种。?

可谓是，个性化的疫苗方案，升级版的弹药库，精准的抗癌打击手段。?

此外，虽然抗癌疫苗目前展现出其有效的一面，可是“道高一尺魔高一丈“，肿瘤细胞依然会产生更多的突变来“妖言惑众”。那么，多管齐下的治疗方案显得尤为必要，在该项研究中展现的与PD-1/PD-L1抗体联用，所取得的”治愈“的惊人效果，也为下一步的研究工作指明了方向。?

那么，除了成功，当我们谈论科学的时候，我们还能谈些什么？?

科学性上，抗癌疫苗的重重困难，并不在于它没有给过我们希望，而是肿瘤病人的个体差异极大，导致了大量癌症疫苗试验的可重复性差，在Ⅱ或者Ⅲ期临床试验中不能再现辉煌。?

而且，该项研究并没有设置对照，其结果也并不是完全客观，有待进一步的研究。黑色素瘤的变异库丰富，给了科学家比较大的选择空间，如果针对变异库贫乏的癌症，该技术还有待验证。?

应用层面上，新一代测序技术虽然已经得到了极大的推广，使得病人的个性化突变库测序成为可能，但是相对与癌症病人病程的快速进展，私人定制版疫苗库的筛选过程依然耗时耗力。当然，在可以预见的未来，希望这个过程可以大大缩短，并且做到方案个性化，但过程标准化。?

最后，让我们拭目以待，静待花开。

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