Nature重要成果：发现“一箭三雕”的药物

Nature重要成果：发现“一箭三雕”的药物

2016年08月22日讯 科学家们发现了一种化合物能够杀死导致三种被忽视的疾病：美洲锥虫病（Chagas disease）、利什曼病（leishmaniasis）和昏睡病（sleeping sickness）的寄生虫。在拉丁美洲、亚洲和非洲这些疾病影响了数百万人，当前几乎没有有效的治疗方法。

发表在今天《自然》（Nature）杂志的一项新研究表明，可以采用一种药物来治疗所有三种疾病。诺华研究基金会（GNF）基因组学研究所的研究人员发现了一种化合物可在小鼠中治愈所有这些疾病。并且在实验室测试中它没有伤害人类细胞，为药物开发提供了一个强大的起点。

美洲锥虫病、利什曼病和昏睡病显示不同的症状，但它们都是由称作为动质体（Kinetoplastid）的寄生虫--一种单细胞生物所引起。2005年7月15号Science公布了三种危险寄生虫的基因组，四家主要研究机构负责此次的测序，并对这三种寄生虫基因组进行了比较，分析认为美洲锥虫病、利什曼病和昏睡病这三种疾病的病原体有相似的核心基因（6,200个基因）（四家权威机构公布三种主要寄生虫基因组 ）。这些寄生虫共享了一些相似的生物学和遗传学，使得研究人员认为或许可能找到一种化合物来消灭三种疾病。

诺华研究基金会研究小组测试了300多万种不同的化合物，鉴别出了一种叫做GNF6702的化合物能够有效对抗这些寄生虫，且不损害人类细胞。他们改进了这一初始化合物使得它更有效，然后在小鼠中测试了它。

资深研究作者、诺华研究基金会的Frantisek Supek说：“我们发现这些寄生虫有一个共同的弱点。我们希望利用这一弱点来发现及开发出一种药物来治疗这三种疾病。”

维康基金会创新主任Stephen Caddick博士说：“每年这三种疾病导致了5万多人死亡，然而，它们却只获得了相对较少的资金支持研究和药物开发。我们希望我们对于这项研究的早期支持，将为开发出一些新疗法，为世界上最贫困地区的数百万人减轻痛苦奠定基础。”

这三种疾病的现有疗法非常昂贵，通常会导致一些副作用且并不是很有效。GNF6702对小鼠似乎没有产生任何不良影响，表明它可能比现有药物副作用要少，不过仍需要在人类研究中探讨这一点。在GNF6702进入临床试验之前研究人员现正在对其进行毒性测试。

寄生虫是一些令人讨厌的小东西，它们会钻入我们体内，偷走我们的营养，吸食我们的血液。然而2016年4月Science杂志发表的一项新研究表明，寄生性的肠道蠕虫能对肠道菌组成起到有益影响，帮助人体对抗炎症性肠病。

寄生虫会钻入我们的器官中，偷走我们的营养及吸食我们的血液--但它们的影响并不都是有害的。针对生活在亚马逊河热带雨林中的人们开展的一项新研究表明，某些肠道寄生虫可提高妇女生育孩子的数量。

为什么说“中国科学家邹承鲁最早合成胰岛素，但是由于中国大陆的政治体制，没能获得诺贝尔奖”

今年是中国科学家人工合成结晶牛胰岛素44周年。1965年9月17日，中国科学院生物化学研究所等单位经过6年多的艰苦工作，第一次用人工方法合成了一种具有生物活力的蛋白质———结晶牛胰岛素，作为中国人的骄傲，许多人认为，这是中国科学家与诺贝尔奖距离最近的一次。它和“两弹一星”研究一样，也是中国人在科学领域的面子———不但证明了

中国人是聪明的，增强了中华民族的自信心，还证明了中国在科研领域可以和西方发达国家相竞争，甚至在一穷二白的基础上做出世界一流的成果。

40年来，围绕这项工作，已经出现过数以千计的各种形式的报道。但是，在这个为期六七年的研究中，还有一些鲜为人知的故事，其中，被探究得最少的可能是1960年前后的“大兵团作战”。

以科学家为中心

人工合成胰岛素课题于1958年12月底正式启动。由于工作非常艰难、工作量非常大，而自己既缺乏有机合成经验，人手又不够，所以刚一开始，课题的首倡者中国科学院生物化学研究所就先后请求与中国科学院有机化学研究所、北京大学化学系有机教研室合作。有机所不肯加入，而北京大学很快就同意了。经过几轮磋商，1959年3月，生化所和北大化学系签定了合作协议。刚刚于1958年由生化所协助建立的复旦大学生物系生化教研室也想参加胰岛素合成工作。生化所不太愿意，只同意让它参与做一点天然胰岛素的制备工作，没把它列为正式的协作单位。

北京大学的相关工作由有机教研室主任邢其毅教授、研究组组长张滂教授领导。他们和陆德培等4位青年教师、季爱雪等4位研究生一道，带领有机专业的十多名应届毕业生以毕业论文的方式开展合成研究。而生化所则建立了由邹承鲁、钮经义、曹天钦、沈昭文等人分别负责的5个研究小组，他们各带了一批年轻的科研人员，分头探路———因探路成功而一直延续下来了的只有由邹承鲁负责的天然胰岛素拆、合小组和由钮经义负责的胰岛素肽链有机合成小组。

经过一年的探索，到1959年底时，他们虽然未能像早期计划的那样完成胰岛素工作，但也已获得拆、合天然胰岛素等几项重要的成果。这不但基本解决了合成工作大的路径问题，还给一些领导干部造成了该研究只剩了“堆肽”技术活的印象。

北京大学开展群众运动

就在这时，“反右倾”运动迎面扑了过来。就像“大跃进”运动导致了胰岛素人工合成课题的提出一样，1959年的“反右倾”运动也影响了胰岛素工作的研究方式。作为直接的导火索，它给胰岛素工作带来了一种富有时代特点的科研方式———“大兵团作战”。

很多年以来，北京大学一直处于时代的漩涡中心，这一次，又率先响应了上级的号召，最早开展了轰轰烈烈的群众运动。1959年底，在新调来的系党总支书记的领导下，化学系的学生对自己的老师展开了猛烈的批判，批判他们信心不足、固步自封、按部就班、有名利思想、走白专道路、奉行“爬行主义”、小团体主义和本位主义，在科学研究方面搞神秘论，把科研工作进行得“沉沉闷闷”、“冷冷清清”，等等。

批判结果之一是胰岛素合成工作的领导班子被彻底改组：原来的领导人中，张滂被开除出胰岛素合成队伍，留下来的邢其毅也因为“对合成胰岛素不积极”而不再对这项工作具备发言权。改由1958年才毕业留校的一位青年教师负责业务工作；1960年4月时，又有十多位同学提前3个月毕业，作为“会战组”党支部委员加入了领导班子；新来的系党总支书记直接领导他们。在这些缺乏科研经验的新班子的指挥下，北大化学系及少量生物系“革命师生”共约300人“参加了这场科研大战”，一大批“连氨基酸符号还不认识”的青年教员和三、四、五年级学生成了胰岛素研究的“尖兵”，成了“科研的主力军”。他们“从无到有，从不会到会”，“不懂就学，遇到困难就学毛主席著作”。

在这些人看来，合成多肽是一件非常简单的事：“把两段多肽倒到一起，就叫合成了一个新的多肽———也没问是否发生了反应，具体产物是什么东西。”邢其毅等“老”科学家和原来那些比较“右”的青年教师当然不太认同那些做法，但他们不敢说，只能根据组长、小组长等人的指示执行属于自己的工作。于是，北京大学的进展奇快，“仅用两个星期就完成了4、7、5、5四个肽段”；再花两个星期，到1960年2月17日，就“用两种方法同时合成了胰岛素A链上的12肽”；随后，于“4月22日合成了A链”。

受北大化学系群众运动的激发，1960年1月下旬，“在整风反右倾的基础上”，生化所也开始大量抽调工作人员支援原有的两个研究小组。经过几次“苦战十昼夜”，他们也在4月20日前“合成了B链30肽”。

复旦大学加入竞争

正当北大化学系和生化所的科研“竞赛”进行得如火如荼的时候，复旦大学生物系横空杀了进来。1960年1月30日，在上海市委、上海市科委和复旦大学党委的支持下，复旦大学生物系某党支部委员组织了六七十位师生(其中2／3是一至三年级的学生)，开始另起炉灶，单独筹划胰岛素人工合成工作。3月25日，“为了迎接市工业会议的召开”，他们“进一步大搞群众运动”，组织了120名师生——包括复旦大学生物系生化专业四个年级所有的大约80名学生——“边干边学”，热火朝天、不分昼夜地进行胰岛素合成。其方法和北京大学化学系的学生所做的类似，都不对中间产物作分离和鉴定，只是拼命往后赶。当时的生物系生化教研室主任沈仁权副教授比较内行，但她被搁到了一边，对这项工作没有发言权。于是，复旦大学所报出来的进度也非常快，“在4月22日完成了B链30肽”。

1960年4月19-26日，以稳定基础研究工作为重要主题的中国科学院第三次学部会议在上海举行。在这个会议上，由中科院生化所、北京大学化学系、复旦大学生物系三个单位所主演的胰岛素合成戏剧达到了高潮：它们先后向学部大会献了礼，分别宣布自己初步合成了人工胰岛素B链、A链以及B、A二链！北大的代表还乘飞机把自己合成的A链带了过来。听到这些振奋人心的消息，聂荣臻、郭沫若等领导兴奋异常，他们不但发表了热情洋溢的讲话，还于当天晚上在中苏友好大厦为全体相关人员举行了盛大的庆功宴，只留了拆、合小组的杜雨苍和张友尚在实验室里进行人工胰岛素A链和人工胰岛素B链的全合成工作。聂荣臻和大家一道都在那儿等着，要求他们一出成果，马上敲锣打鼓过去报喜。新华社也已经写好了报道稿———标题为“揭开生命现象的神秘面纱我国对人工合成蛋白质已建功勋”。一切都只等他们的好消息。但直到宴会结束，垂涎欲滴的他们也没有离开实验室。

4天之后，拆、合小组仍没能合成人工胰岛素。这时，复旦大学又爆出喜讯：他们首次得到了具有生物活性的人工胰岛素！上海市长随即在人民广场宣布了这件大喜事。消息刺激了北京市委，他们给北大发指示，说：咱们搞北京牌的胰岛素；中国那么大，搞两个胰岛素也不算多；可以互相验证。要求北大也进行B链合成，也单独合成胰岛素。于是，北京大学只好于1960年5月1日“又开辟了第二个战场”，成立了新的B链组，大搞B链的合成。

科学院开展“特大兵团作战”

上海市委和北京市委的竞争也给中国科学院党组带来了很大压力。为了在竞赛中胜过高等教育部，在院党组正、副书记张劲夫、杜润生的亲自督促下，1960年5月4日，中国科学院上海分院党委书记王仲良决定亲自挂帅任总指挥，组织了由有机所党总支书记边伯明任副总指挥，生化所所长王应睐、有机所代所长汪猷、生化所副所长曹天钦任正副参谋长，生化所青年科技工作者李载平任具体指挥，生化所党支部书记王芷涯负责后勤保障工作的指挥部，指挥生物化学所、有机化学所、药物所、细胞生物学所、生理研究所等五个研究所进行“特大兵团作战”。在当晚举行的“第一次司令部会议”上，生化所党支部提出，“要以20天时间完成人工全合成”。王仲良要求抢时间，在“半个月内完成全合成”。最初不肯参加这项工作的汪猷接着表态：“既然分院党委决定，我们立即上马……半个月太长，要在一个星期内完成。”就这样，在有关领导“这是一个重大的政治任务”、“拿不下来就摘牌子”的敦促下，科学院上海分院开始了风风火火的群众运动。

5月5日，相关研究所共派出344人参加这项工作。他们打破了原有的所、室、组的正常建制，组成了一个混合编队，下属多个“战斗组”，统一安排。战斗组组长一律由青年人担任，原来担任组长的研究员改当组员；生化所一个肽组的组长甚至是一位连多肽都未见过、新近从中国科学院山西分院过去的进修生。他们“采取了一日二班制的办法”，建立了工作流水线。虽然有很多人并不愿意放下自己手头原有的研究转到这项工作中来，但既然党的领导干部在亲自指挥这项工作，他们也普遍表现得很积极。很多人“每天除了几小时的睡眠，其他的时间都在试验台旁度过”；“有人甚至把铺盖搬进实验室”，根本不怕有毒的药品，根本不顾及自己的身体健康。还有些工作骨干“甚至两天不睡”，以至于领导下决定“必须……安排骨干分子的休息睡眠”。

可胰岛素人工合成毕竟是基础科学研究，和军事斗争、工农业生产有一定区别。在这里，“一个人卅天的工作等于卅个人一天的工作”并不成立。这么多人忙了7天、15天、20天、一个月，依然没有实现最初的目标。50天后，人工合成的A、B链终于“正式进行会师”，可非常令人遗憾，“总的情况是人A人B(编者注：人工合成胰岛素A链、B链)全合成没有出现活力”。不但如此，在随后的20天内，“合成A链进行三次人A天B(编者注：人工合成胰岛素A链、天然胰岛素B链)测定，结果均无活力”。

王应睐一直心怀整个国家的生化事业，对这种费钱、费力而不讨好的研究方式急在心上，早就想将其停下来。1960年7月底，他终于鼓起勇气向中国科学院党组的领导反映了自己的想法，强调人太多没有好处，专业不对口的在里面起不到什么作用，还是应该减少一点，让队伍精干一点，都是熟悉业务的人，这样进展会更快。张劲夫和杜润生与科学工作者是比较贴心的，发动大兵团作战一段时间后，见效果不明显，就认真考虑了王应睐的建议。

于是，“1960年7月，杜润生同志指示说，大兵团作战，搞长了不行，应精干队伍”。随后，“经过三天大会，总结辩论，生理、实生、药物三个所下马，留下生化、有机两个所”。剩下两所的参与人数也逐渐减少，到年底时，生化所只剩了“精干队伍近20人”，“有机所……只剩下7人”。

在交了上百万元的昂贵学费后，科学院的大兵团作战就这样偃旗息鼓。

1960年，北京大学化学系、生物系参加胰岛素工作的学生没有正常的暑假，直到10月份他们还在继续工作。终于又合成了三批人工合成A链，自己测试有活力，于是把它们送到生化所。但到那儿之后，它们又失活了！10月下旬，生化所决定派杜雨苍和张友尚过去“学习”。果然不出所料，北京大学所用的测试方法是不规范的！谁也不知道他们“合成”的究竟是什么，惟一可以肯定的是那不是胰岛素A链！60万元的巨额经费已经用尽，结果又如此不如人意，而且人员伤病还相当严重———其中，有3个学生被严重烧伤；有60多个学生得了肺结核———工作当然无法进行下去了。连总结都没做，北京大学化学系的大兵团作战就这样鸣金收兵。

复旦大学生物系的情况与北京大学的类似，也是因为经费等问题而于1960年下半年停止。

“大兵团作战”阶段所获得的产物，除有机所还留了一点用于继续提纯和分析，后来还陆续整理出了几篇论文外，其他单位七八百位科技工作者和学生轰轰烈烈、辛辛苦苦忙了好几个月，所收获的恐怕就是失败的教训了。

作为那个时代所独有的科研方式，“大兵团作战”本身是很值得关注的。轻视原本就非常少的专家，由领导干部直接指挥不懂行的群众用搞运动方式做研究，这是中国人在科研方式上的独特创造，也确实实践了当时一些领导所设想的“无产阶级的科学道路”。但遗憾的是，在胰岛素工作中，这条研究道路行不通。

脚踏实地终获成功

“大兵团夹击胰岛素”遇挫之后，国家也已进入调整时期。在“调整、充实、巩固、提高”八字方针的指导下，开始允许科研人员和教师做自己感兴趣的工作。于是，有机所的一些研究人员表示要再次“敲锣打鼓”把这个课题“送还生化所”，而生化所的绝大部分参与者也心灰意懒，希望下马这个课题。北京大学化学系的情况也类似。但聂荣臻、王仲良、张龙翔、汪猷等多级领导人坚决不同意这样做。在他们的要求和命令下，中科院和北京大学的胰岛素工作分别持续了下来，只是把队伍精干到了总共20多人——北大最少的时候只剩两个人，而中科院方面也只剩了一二十人，他们大部分都为早期的参与者——工作方式也恢复到了以前冷清、缓慢而脚踏实地的状态。

在国家科委的撮合下，1963年底，北京大学化学系和中科院有机所、生化所又开始重新合作———北京大学化学系主要负责合成胰岛素A链前9肽。又经过两年时间，到1965年9月17日，他们取得了人工胰岛素结晶，终于完成了胰岛素的人工合成。换句话说，在研究人员和研究方法都基本恢复到了先前走所谓“资产阶级的科学工作道路”时的状态后，他们成功了。

刘俊的学术成就

1、 在国际上首次报道纳米孔道中的自组装现象和自组装多孔功能材料；研制的超高效率分离有害元素的新型功能材料，其性能仍然保持国际领先水平；又研究出多相多组份自组装工艺并成功制备了稳定的高能密度的能源储存材料。相关论文分别发表在Science（1997），Adv. Materials（1999，2000），Angew. Chem.（2003），Nano Letters（2003），JPC（2000）、Nature Materials（2009）等期刊上，并作为ACS Nano.（2009）的封面文献，发表的论文最高他引已超过800次；被《科学美国》、《化学学会报》、《发现》、《大众科学》、《华尔街日报》、《美国化学学报》等学术期刊和新闻媒体广泛报道，获美国1998年R&D 100 award，两次获美国能源部基础科学进步奖，入选Discover 杂志科学发明奖。
2、 在国际上率先研究出晶核可控有序生长、多层次有序生长、水溶液生长等材料制备新技术，并被广泛用于电池、超级电容、光伏电池、传感器和电催化的研究和开发。相关论文发表在Angew. Chem. （2002）；JACS （2002，2003，2007）；Nature Materials （2003）；Adv. Fun. Mat.（2006）等期刊上，论文最高他引超过400次，被Nature Materials、Angew. Chem.等期刊报道。
3、 研究出生物分子和蛋白分子在多功能材料中的固化和保护技术，可用于保护许多易被破坏的生物分子，使之被长期保护并增加其活性；率先研究出由单一胶束组成的纳米晶，成功地应用于抗癌药物的导向控制释放。该成果对医药、生物催化、生物能源、传感器的开发和污染防护与清理有重要意义。相关论文发表在JACS（2002, 2006）等期刊上，并被Science、Trends in Biotechnology、CN&N News 等刊物报道。论文最高他引超过150次。2003 年Science有关人类基因工程的两篇重要综述中指出，这一成果为将来清洁能源和环境仿生科学提供了新的方向。
4、 率先实现纳米管的功能化并制备出复合材料；采用先进的核磁晶核驰豫方法，成功定量地确定了催化材料的活泼相，打破了传统催化材料分析的限制。相关论文发表在Chem. Mat. （2000），JACS（2009）上。论文最高他引超过300次。
刘俊教授发表论文170多篇，他是大多数文章的负责人和主要作者，其中70篇是第一或通讯作者。论文被他引7000多次，平均引用率40，H因子达43。有20多项美国专利，100多个特邀学术报告，并被选美国科学学会Fellow，Battelle杰出发明家，多次组织主持重大国际会议。
刘俊教授在促进美国国家实验室之间的合作发挥了重要作用，他建立并领导了能源部由洛斯阿拉莫斯国家实验室、西北太平洋国家实验室、圣地亚国家实验室、阿贡国家实验室和劳伦斯国家实验室参加的纳米材料在国防应用方面的研究平台。
作为美国西北太平洋国家实验室的材料科学创新计划负责人，他组织并领导西北太平洋国家实验室、圣地亚国家实验室和工业界积极研究和推动一个整合能源储存、新能源和国家电网的新计划，该计划将带动材料科学和电力能源方面的巨大革新。

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