百时美施贵宝免疫试验失败，问题在哪里？

百时美施贵宝免疫试验失败，问题在哪里？

2016年08月31日讯 近日Bristol-Myers Squibb（百时美施贵宝公司）宣布他们的免疫实验失败，但Big Pharma依然在致力于新药开发研究。同时，BMS的股票暴跌。毕竟，制药实验的失败是极其罕见的。

震惊之余，Opdivo与keytruda的决战也将上演。Opdivo已先后获FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤、肺癌、肾癌和经典型霍奇金淋巴瘤。可以被指定给任何一个患者，包括Keytruda的市场份额。据Fiercebiotech报道，BMS宣称，Opdivo已赢得了美国和其它主要市场超过80%的PD-1支出份额。无疑，这是一场实力悬殊的较量。

BMS是一家以科研为基础的全球性的从事医药保健及个人护理产品的多元化企业，其主要业务涵盖医药产品、日用消费品、营养品及医疗器械。在美国已有100多年历史，今天已发展成为一家年销售额为200多亿美元，遍及世界120多个国家和地区，拥有54000多名员工的全球性企业。什么原因让BMS老马失蹄？

1.免疫效果的不确定性

加利佛尼亚圣约瑟夫医院癌症预防与治疗中心的肿瘤学家Timothy Byun将Big Pharma在肿瘤免疫上的研究描述为“淘金”。认为这项研究对于病人和医生来说都是一个令人激动的消息，但他还是认为这项研究的最大的不足是--不确定什么样的应答才是良好的免疫治疗效果。就拿默克的Keytruda和BMS的Opdivo在试验阶段所使用的生物标记探针来说。这些探针被用来选择病人基于他们的肿瘤细胞如何表达PD-L1.

“目前一共有3或者4种不同的PD-L1化学免疫组织探针。Merck所使用的是其中一种，而BMS所使用的是两种与Merck不同的探针，”Byun说道。“这不是拿苹果和苹果去比较。你不能确定两种使用不同探针所确定的肿瘤细胞是否有相关性。进一步研究，你不知道你应该寻找测试的是癌细胞还是免疫细胞，或者两者都是。”

2.生物样本的筛选不够重视

当然，还有些人认为失败原因应该归结为BMS实验设计上的失误--这项研究在患者的挑选上过于草率。

目前只有大约20%的患者患者能够真正应答免疫治疗。这就意味着在对接受免疫治疗的样本的选择上，需要花费更多的精力。但是，如何确定什么样的样本才是合适的，这需要公司在生物样本的预测研究上花费更多的时间和资金，同时还需要开展诊断性测试。

anssen Research & Development肿瘤标志物研究领头人和副总裁Nicholas Dracopoli在圣地亚哥会议上表示，目前市面上的159种抗癌药物也只有20中开展过生物样本的预测研究以及诊断性测试。

回顾这些为数不多的数据，肿瘤项目前负责人肿瘤学家Michael Kolodziej认为制药发展中存在预测生物标本不足的。这次失败，很大程度上在于Big Pharma制药公司不肯在确定哪些患者适合免疫治疗药物这个问题上花时间和钱。他表示：“我个人的观点是，生物标样的确定是最重要的事。”

3.没有现行的行业标准

在8月11号的巴拿马圣地亚哥公开精密药学峰会上Kolodziej谈到，目前，当涉及到新颖的免疫疗法时，似乎没有任何人或者组织提出一个药物发展策略的标准。

Kolodziej现在是全国医疗总监，Flatiron Health健康管理策划，通过谷歌风投，Roche等公司的支持，开发了一个肿瘤软件平台。

BMS所做的事情，确实很振奋人心。对于很大一部分癌症患者来说，这是一个新颖的治疗方法，然而最终受益的人却只是一小部分。

Kolodziej表示：“如果你看肿瘤免疫制药公司的发展战略，他们看起来就像是传统化疗行业的发展策略。但我十分确信我们有能力找到解决办法，在某种程度上可以帮助我们确定什么样的患者适合治疗。”

BMS发言人Priyanka Shah表示“BMS很早就肯定了肿瘤免疫药物作用的独特机制，作用与副作用也会与传统药物如化疗不同。为了证明肿瘤免疫的临床价值，我们采取了不同的方式来实现研发这些药物，如何评估这些药物的疗效，如何设计临床试验，如何管理副反应，最终又如何治愈癌症病人。

这是一个历史性的时期，肿瘤病人等待新的治疗药物，我们相信我们有空前的机会来改变癌症治疗手段，我们也将继续大步向前，帮助更多的人战胜癌症。”

“我们已经着手加速批准，突破所有是药物更快上市的屏障。”Kolodziejs表示。

相信这样的方法会是一个双赢的策略，对于没有取得疗效而失望的患者似乎是一个新的希望，同时，也能给医药研究领域带来新的启迪。

pd-1抑制剂有哪些，pd-1产品三大特点

了解pd-1抑制剂前，先来科普一下PD-1是什么？PD-1是一种存在于T细胞表面上的蛋白，通常可以让免疫细胞无法正常运转，从而无法及时有效地清除人体内高微卫星不稳定性的肿瘤，这类肿瘤有数百甚至数千个突变，从而导致肿瘤全身转移。而PD-1则是通过阻断T细胞上PD-1和肿瘤细胞PD-L1的结合，消除肿瘤细胞对T细胞活性的抑制，提高T细胞杀伤肿瘤的能力，从而利用人体自身免疫功能去杀死肿瘤细胞。简单来说，PD-1是一种在临床上用于治疗肿瘤的药物。

图1?pd-1的作用机理

pd-1抑制剂 有哪些

国内已有6款国产PD-1产品获批上市：1、百济神州的替雷利珠单抗，获批的适应症包括复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌。2、默沙东公司的帕博利珠单抗；3、君实生物的特瑞普利单抗；4、信达生物的信迪利单抗；5、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗；6、百时美施贵宝公司的纳武利尤单抗；

百泽安pd-1抑制剂三大特点：

1、Fab段持久阻断

其中百泽安的pd-1抑制剂，百泽安有别于其他药物的特有抗原结合表位，百泽安的亲和力显著高于同类抗体。如下图所示，相较于其他药物，百泽安对PD-1的亲和力显著，并且解离速率更慢，因此，可以发挥了更为持久的阻断作用。

图2 不同PD-1药物的亲和力及解离速率情况对比

Fc段独特改造

百泽安更在恒定区Fc段进行改造的PD-1抑制剂。其抗体Fc段的独特结构改造，减少了与巨噬细胞表面FcγR的结合，巨噬细胞将不再攻击T细胞，减少了T细胞消耗，提高了抗肿瘤疗效。

半衰期长

既往研究表明，抗体的半衰期越长，其抗肿瘤活性越强。下图为多款pd-1产品半衰期对比。

图3抗体的半衰期（天）

自2019年百泽安国内上市至今，已被NMPA批准用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤及PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

此外，百泽安还有16项潜在注册性临床试验正在开展，涵盖了肺癌、肝癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌及高微卫星不稳定性或错配修复缺陷实体瘤在内的多个瘤种。百泽安在目前上市诸多的同类药物中价格较低，此外更是被一些医疗保险纳入报销目录，进一步提高了百泽安的可及性。

百时美施贵宝是世界500强吗

百时美施贵宝是世界500强。

百时美施贵宝公司是一家以科研为基础的全球性的从事医药保健及个人护理产品的多元化企业，其主要业务涵盖医药产品、日用消费品、营养品及医疗器械。

2018年12月，世界品牌实验室发布《2018世界品牌500强》榜单，百时美施贵宝排名第408。2020年5月13日，百时美施贵宝名列2020福布斯全球企业2000强榜第138位。

2021年5月，百时美施贵宝位列“2021福布斯全球企业2000强”第410位。2022年12月，位列《2022胡润世界500强》第56位。

企业文化：

公司使命是通过提供最优质的医药保健和个人护理产品来延长人类寿命，提高生活质量。保证生产和销售的每一件产品都是最安全、最有效和最优质的；保证通过不断的创新、辛勤的研究与开发以及坚定的决心来不断完善产品，精益求精。

保证做一个诚实负责的企业公民，扶助公益事业，为建立一个清洁健康的环境提供积极、富有成效的支持；保证最高标准的职业道德和行为规范；保证公司的政策和经营准则充分体现出自主经营企业应有的责任，诚实和良好的企业形象。

如果有一种药可以延长癌症病人寿命，获益大于风险，多数人会选择尝试？

就是有一种靶向药，叫PD-1抑制剂，可以缓解肺癌患者的病情。

PD-1和PDL-1的发现，给很多肿瘤患者带来了福音。科普一下PD-1，它是一种免疫细胞表面的蛋白，它可以和它的配体PDL-1结合，导致肿瘤细胞发生免疫逃逸，即人体的免疫系统不再识别作为异物的肿瘤细胞，进而导致肿瘤形成。

基于这一理念，科学家想到用生产单克隆抗体的方式做成一种药，特异性的识别PD-1并把PD-1消耗掉，这样PD-1就不能和PDL-1结合，就不能抑制免疫反应，而正常的人体免疫系统就能识别肿瘤异物，就会自主杀灭肿瘤细胞了。

单克隆抗体的成熟技术在这里面就起到了很关键的作用。这也可以理解为抗肿瘤的靶向治疗。以PD-1为靶点的免疫调节作用，对抗肿瘤有非常重要的意义。目前以PD-1抗体为首的肿瘤免疫治疗方法正在以前所未有的姿态改变整个肿瘤治疗的格局，尤其是晚期的癌症患者，确实带来了希望！

目前的研发上市情况基于PD-1这个靶点的药品，最早由百时美施贵宝公司研发，Nivolumab， 2014年7月在日本率先上市。同年的12月，美国FDA批准它用于治疗黑色素瘤。2015年3月被美国FDA批准用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌。

默沙东也有一个基于PD-1靶点的单抗，Pembrolizumab，于2014年9月被美国FDA批准用于治疗黑色素瘤。

目前，中国已经批准百时美施贵宝公司在中国开展治疗非小细胞肺癌的国际多中心临床试验的申请，相信如果进展顺利，中国的肺癌患者在不久的将来就能用上本药品了。

治疗获益与风险在常规治疗手段不能很好的治疗癌症的情况下，在化学药治疗副作用很大的情况下，免疫治疗看起来有比较好的治疗癌症的应用前景。

肺癌是由肺组织形成的恶性肿瘤，疾病的早期阶段无明显的症状或仅伴有非特异性症状。非小细胞肺癌约占所有肺癌的85%。大多数肺癌病例诊断时已处于晚期，甚至有56%的患者已经发生转移。肺癌晚期治疗预后差，5年存活率仅为3.6%。

像上面两个PD-1的单抗产品，均有较高的有效性和持久性，给药的可能临床获益超过毒性反应的风险。毕竟基于自身免疫系统杀灭肿瘤细胞，对人体造成的伤害和痛苦，是远低于使用放疗和化疗以及手术造成的痛苦和伤害的。

毕竟进口药品价格非常昂贵，希望中国科学家和制药巨头能够加快研发速度，让中国癌症老百姓能尽早用上又好用，价格又低廉的好药！

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胃癌并非悄无声息，身体会发出4种“警报”，看你能不能及时抓住

刘女士的母亲有胃炎，上个月到医院做检查，做了一个无痛胃镜，打上麻药后，睡了一觉，几分钟就完成了检查。刘女士看到胃镜如此便捷有些心动，觉得自己虽然平时肠胃很好，但是做一下检查更安心，于是也为自己安排了一次无痛胃镜。

然而，胃镜结果却让刘女士有些意外，医生在刘女士的胃窦体交界大弯侧发现了一个发现为 1.9*2.1cm片状糜烂病灶，病理检查结果为“高分化腺癌”，胃癌早期。

“大部分胃癌在早期都没有明显的症状，能通过胃镜早期发现，是一件很幸运的事情！”面对这一结果，医生觉得刘女士十分幸运，“早期通过手术治疗，预后还算不错，要是晚一点查出来，可就难说了。”

中国是胃癌的“重灾区”，胃癌的发病率和死亡率是所有恶性肿瘤中的第二位和第三位，早期很难通过症状来察觉，每年都有很多人一发现胃癌就已经是晚期，治疗难度极大，像刘女士这样的幸运儿少之又少。

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，遗憾的是，我国的胃癌早期诊断率并不高，只有不到20%。超过80%的胃癌患者属于局部进展期胃癌或者晚期胃癌。不同分期胃癌患者的治疗效果和预后有着显著差异。

胃癌的早期症状比较隐匿，容易和其他消化道疾病相混淆，因此导致很多患者错过了诊断及治疗的最佳时期。

胃癌的临床症状往往没有特异性，而且与慢性胃炎、胃溃疡、胃息肉等胃部良性疾病的症状相似，容易被混淆，因此我们不能忽视身体出现的异常，即便是小毛小病，也可能存在恶化的潜在风险，需要多留心。

疼痛是进展期胃癌最常见的临床症状之一。腹痛可急可缓，开始仅为上腹饱胀不适，餐后加剧，随着病情的进展，会发展为隐痛不适，偶尔呈 节律性溃疡样疼痛 ，但这种疼痛不能在进食或服用制酸剂后缓解。疼痛一般无任何规律，且 持续性加重。

胃癌早期症状还表现为 食后的饱胀感并伴随轻度恶心 ，而且起初还可出现进食不顺的反应，由于恶心呕吐会逐步发展恶化为吞咽困难和食物反流。另外有高达30%以上的胃癌患者经常有 小量出血 ，在胃癌早期的症状多表现为 大便潜血阳性 ，部分可出现间断性的黑便

胃病患者的消化能力减弱，容易出现 食欲减退、腹泻、乏力 等症状，胃消化功能直接影响机体营养吸收，体重下降明显，患者在短时期内快速消瘦。

弥漫性浸润胃癌起病可有 腹泻或便秘，以及下腹部的不适感 。这是癌瘤反射，直接浸润或饮食习惯改变所致。

胃镜检查，是最先进的诊断肠胃疾病的现代医学技术。借助一条纤细、柔软包裹着光导纤维的管子伸入胃内，医师可以通过电视屏幕直接观察食道、胃和十二指肠的内部黏膜，有利于对病情的正确判断，减少误诊。胃癌治疗难度大，致死率高，但借助于胃镜，可以早发现、早治疗，降低胃癌危害，是目前最好的应对措施。

胃镜检查不仅可用于临床诊断，更可以应用于常规体检中。很多人认为自己的胃部没有疼痛、胀气等问题，或者相关症状不严重，就主动放弃了胃镜检查，但这并不意味着自己的胃部就完全没有状况。

许多人在常规体检中就不知不觉地被查出了胃癌。特别是胃癌高危人群，更应注重胃镜检查，如：

早期胃癌经过规范的治疗，术后5年生存率可达90%以上。因此早发现、早诊断、早治疗是提高胃癌治愈率的关键。以上8类人群属于胃癌的高危群体，即便没有胃癌相关症状，也建议在45岁后每5年做一次胃镜检查。

2018年6月，国内首个免疫肿瘤药物 “欧狄沃” （纳武利尤单抗，俗称“O药”）获批，第一个适用瘤种就是肺癌。2020年3月，百时美施贵宝（BMS）的这款PD-1抑制剂，由国家药品监督管理局正式批准，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。

基于一项多中心III期名为ATTRACTION-2的临床研究结果，与对照组相比，欧狄沃可使患者一年生存率翻倍，达27.3%。在晚期胃癌治疗的临床数据上，“O药”治疗组可降低死亡风险38%，对于治疗组中获益的患者来说，61.3%的患者生存期延长到2年以上；患者一旦获益（完全或部分缓解）， 61.3%患者的生存期可延长至两年以上。

此外，该研究的亚组结果显示，中国台湾人群数据与整体人群结果一致，与对照组相比，欧狄沃可显著降低死亡风险达51%，这就明确了其对于中国胃癌患者的附加价值。免疫治疗的应用结果，也非常令人期待。

近年来， 社会 经济在快速发展的同时，人们的生活水平不断提高，许多人的生活习惯与饮食习惯逐渐发生改变，一些不良的习惯严重威胁人们的 健康 安全。

胃癌是一种临床常见的恶性肿瘤，在所有的恶性肿瘤当中排第3位，近年来其发病率呈逐年上升的趋势。在城市当中的白领工作压力大，饮食不规律，胃部 健康 状况堪忧，许多人年纪轻轻却患上了胃病及胃癌。如果能够在早期便引起重视，对患者的治疗与康复有着重要的影响。#谣零零计划# #清风计划# #科学真相#

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