新药早期优质项目分布(什么是新药简述新药研发的步骤)

新药早期优质项目分布

2016年09月15日讯 这一期的《自然药物发现》杂志发表一篇文章分析2010-2014年美国生物制药IPO的项目分布。作者共分析113个IPO，主要发现包括：小分子药物依然占据IPO的50-60%；DNA/RNA/细胞疗法等未来药物已超过抗体药物数量；微量创新如改进剂型依然占有相当比例；项目价值受多种因素影响，允许错误空间有限。

新药产业发现优质早期项目是最重要、最困难的一项工作。虽然早期优质项目未必是上市后的优质项目，但所有上市项目必须经过早期开发。IPO也并不是所有新药的来源，因为很多老牌药厂也上市很多新药，但是生物技术IPO通常代表风险较大、创新较强的项目，这些项目也经常被大药厂收购。所以IPO项目在很大程度上代表现在投资界对早期优质项目的理解。

最近对标准疗法影响较大的都是生物大分子，所以小分子药物依然占据--60%份额说明其生命力。DNA/RNA/细胞疗法最近在CRISPR、CAR-T的带动下异军突起，但超过抗体药物数量还是有点意外。这也反应现在罕见病在生物制药领域的地位在上升，因为这些疗法目前只适用于严重的罕见病。抗体药物受细胞表面靶点和注射使用双重限制，虽然现在10大畅销药物有7个是抗体药物，但似乎后劲不足。但是抗体药物被认为开发风险小，临床前抗体药物估值是小分子药物的2.5倍，但上市时二者估值相同。

不同阶段项目的估值对多种因素相当敏感，如成功率、峰值销售、资本价值、利润空间的微小变化可以把一个项目的价值由正变负，即失去投资价值。这显示现在新药研发能容忍的出错率已经接近极限，一不小心就可能前功尽弃。另一组数据也很震撼。2010-2012三年间总共才IPO30几家生物制药企业，但2014年一年就70家企业成功IPO，显示资本动作还是相当迅速。

最令人惊讶的是小分子项目中约有25%是剂型改造，20%新分子临床开发（感觉是开发新适应症），只有50%是新分子R&D。在现在支付部门对微量创新十分不友好的环境下有这么多资本资助剂型改进说明现在全新项目中仍有大量和剂型改造质量类似的项目（如果项目质量是正态分布的话）。当然剂型改造也有例外，如果口服胰岛素上市将是重要进展。但这个分析表明现在真正有颠覆潜力的优质项目还相对缺乏。

什么是新药简述新药研发的步骤

药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12 年的时间。进行临床前试验的 5000 种化合物中只有 5 种能进入到后续的临床试验，而仅其中的 1 种化合物可以得到最终的上市批准。

总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。

研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。

一、靶标的确立

确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以 2000 年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占 32.4%，转运蛋白抑制剂占 16.0%，受体激动剂占 9.1%，受体拮抗剂占10.7%，作用于离子通道的药物占 9.1%等等。目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使 RNA 对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。

二、模型的确立

靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME 评价）、药物稳定性试验等。

三、先导化合物的发现

新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。一般来说，先导化合物主要有如下几个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。一是广泛筛选，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有效的。过去半个多世纪以来，由于这个原因，先导化合物的发现随机性很强，如从煤焦油中分离出的本份被发现具有抗菌作用因而被开发成为一系列诸如萨罗的抗生素；又如对染料中间体的筛选发现了苯胺以及乙酰苯胺具有解热镇痛作用，经改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。近二十年来，计算机预筛被用于这一过程，大大加快了研究进程。另外，先导化合物的合理设计近年来也越来越成为这一领域的热点。所谓合理设计，是指根据已知的受体（或受体未知但有一系列配体的构效关系数据）进行有针对性的先导化合物设计，这种方法有别于一般普遍筛选的显著特点在于目的性强，有利于各种构效理论的进一步发展，因此前途十分广阔。

四、先导化合物的优化

由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直接成为药物。因此有必要对先导化合物进行优化以确定候选药物，这是新药研究的最后一步。简要地说，先到化合物的优化就是基于相似性原理制备一系列化合物，评价其全面的构效关系已对其物理化学及生物化学性质进行优化。优化后再进行体内外活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物——候选药物（drug candidate）

五、临床前及临床研究

新药开发阶段如下：临床前试验：由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估。这些试验大概需要 3.5 年的时间。研发中新药申请（Investigational New Application, IND）：在临床前试验完成后，公司要向 FDA 提请一份 IND，之后才能开始进行药物的人体试验。如果 30 天内 FDA 没有发出不予批准的申明，此 IND 即为有效。提出的 IND 需包括以下内容：先期的试验结果，后续研究的方式、地点以及研究对象；化合物的化学结构；在体内的作用机制；动物研究中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。另外，IND 必须得到制度审核部门（the Institutional Review Board）的审核和批准。同时，后续的临床研究需至少每年向 FDA 提交一份进展报告并得到准许。

临床试验，Ⅰ期：此阶段大概需要 1 年时间，由 20～80 例正常健康志愿者参加。这些试验研究了药物的安全性方面，包括安全剂量范围。此阶段的研究同时确定了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、以及药物的作用持续时间等项目。

临床试验，Ⅱ期：此阶段需要约 100 到 300 名志愿患者参与进行一些控制研究，以评价药物的疗效。这个阶段大约需要 2 年时间。

临床研究，Ⅲ期：此阶段持续约 3 年时间，通常需要诊所和医院的 1000～300 名患者参与。医师通过对病患的监测以确定疗效和不良反应。

新药申请（New Drug Application, NDA）：通过三个阶段的临床试验，公司将分析所有的试验数据。如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性，公司将向 FDA 提出新药申请。新药申请必须包括公司所掌握的一切相关科学信息。典型的新药申请有 10 万页甚至更多。根据法律，FDA 审核一份 NDA 的时限应该为 6 个月。但是几乎所有案例中的新药申请从首次提交到最终获得 FDA 批准的过程都超过了这个时限；在1992 年对于新分子实体的新药申请平均审核时间为 29.9 个月。

批准：一旦 FDA 批准了一份新药申请，此种新药就可以被医师用于处方。公司必须继续向 FDA 提交阶段性报告，包括所有的不良反应报告和一些质量控制记录。FDA 还可能对一些药物要求做进一步的研究（IV期）,以评价药物长期疗效。

发明和研究安全有效的新药是一个长期，艰难和昂贵的进程。今年，以研究为基础的制药公司将在研发方面投资126亿美元，这种投资将每五年翻一倍

中药新药中每类的技术要求。

　　中药新药质量标准研究的技术要求

　　质量标准是中药新药研究中重要组成部分。质量标准中的各项内容都应做细致的考察及试验，各项试验数据要求准确可靠，以保证药品质量的可控性和重现性。
　　一、中药材质量标准
　　（一）质量标准
　　包括名称、汉语拼音、药材拉丁名、来源、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项。有关项目内容的技术要求如下：
　　1．名称、汉语拼音、药材拉丁名 按中药命名原则要求制定。
　　2．来源 来源包括原植（动、矿）物的科名、中文名、拉丁学名、药用部位、采收季节和产地加工等，矿物药包括矿物的类、族、矿石名或岩石名、主要成分及产地加工。上述的中药材（植、动、矿等）均应固定其产地。
　　（1）原植（动、矿）物需经有关单位鉴定，确定原植（动）物的科名、中文名及拉丁学名；矿物的中文名及拉丁名。
　　（2）药用部位是指植（动、矿）物经产地加工后可药用的某一部分或全部。
　　（3）采收季节和产地加工系指能保证药材质量的最佳采收季节和产地加工方法。
　　3．性状 系指药材的外形、颜色、表面特征、质地、断面及气味等的描述，除必须鲜用的按鲜品描述外，一般以完整的干药材为主；易破碎的药材还须描述破碎部分。描述要抓住主要特征，文字要简练，术语需规范，描述应确切。
　　4．鉴别 选用方法要求专属、灵敏。包括经验鉴别、显微鉴别（组织切片、粉末或表面制片、显微化学）、一般理化鉴别、色谱或光谱鉴别及其它方法的鉴别。色谱鉴别应设对照品或对照药材。
　　5．检查 包括杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金属、砷盐、农药残留量、有关的毒性成分及其它必要的检查项目。
　　6．浸出物测定 可参照《中国药典》附录浸出物测定要求，结合用药习惯、药材质地及已知的化学成分类别等选定适宜的溶剂，测定其浸出物量以控制质量。浸出物量的限（幅）度指标应根据实测数据制订，并以药材的干品计算。
　　7．含量测定 应建立有效成分含量测定项目，操作步骤叙述应准确，术语和计量单位应规范。含量限（幅）度指标应根据实测数据制订。
　　在建立化学成分的含量测定有困难时，可建立相应的图谱测定或生物测定等其它方法。
　　8．炮制 根据用药需要进行炮制的品种，应制订合理的加工炮制工艺，明确辅料用量和炮制品的质量要求。
　　9．性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项，根据该药材研究结果制订。
　　10．有关质量标准的书写格式，参照《中国药典》（现行版）。
　　（二）起草说明 目的在于说明制订质量标准中各个项目的理由，规定各项目指标的依据、技术条件和注意事项等，既要有理论解释，又要有实践工作的总结及试验数据。具体要求如下：
　　1．名称、汉语拼音、拉丁名 阐明确定该名称的理由与依据。
　　2．来源
　　（1）有关该药材的原植（动、矿）物鉴定详细资料，以及原植（动）物的形态描述、生态环境、生长特性、产地及分布。引种或野生变家养的植、动物药材，应有与原种、养的植、动物对比的资料。
　　（2）确定该药用部位的理由及试验研究资料。
　　（3）确定该药材最佳采收季节及产地加工方法的研究资料。
　　3．性状 说明性状描述的依据，该药材标本的来源及性状描述中其它需要说明的问题。
　　4．鉴别 应说明选用各项鉴别的依据并提供全部试验研究资料，包括显微鉴别组织、粉末易察见的特征及其墨线图或显微照片（注明扩大倍数）、理化鉴别的依据和试验结果、色谱或光谱鉴别试验可选择的条件和图谱（原图复印件）及薄层色谱的彩色照片或彩色扫描图。试验研究所依据的文献资料及其他经过试验未选用的试验资料和相应的文献资料均列入“新药（中药材）申报资料项目”第6号药学资料。色谱鉴别用的对照品及对照药材应符合“中药新药质量标准用对照品研究的技术要求”。
　　5．检查 说明各检查项目的理由及其试验数据，阐明确定该检查项目限度指标的意义及依据。重金属、砷盐、农药残留量的考查结果及是否列入质量标准的理由。
　　6．浸出物测定 说明溶剂选择依据及测定方法研究的试验资料和确定该浸出物限量指标的依据（至少应有10批样品20个数据）。
　　7．含量测定 根据样品的特点和有关化学成分的性质，选择相应的测定方法。应阐明含量测定方法的原理；确定该测定方法的方法学考察资料和相关图谱（包括测定方法的线性关系、精密度、重现性、稳定性试验及回收率试验等）；阐明确定该含量限（幅）度的意义及依据（至少应有10批样品20个数据）。含量测定用对照品应符合“质量标准用对照品研究的技术要求”。其它经过试验而未选用的含量测定方法也应提供其全部试验资料，试验资料及相应的文献资料均列入“新药（中药材）申报资料项目”第6号药学资料。
　　8．炮制 说明炮制药味的目的及炮制工艺制订的依据。
　　9. 性味与归经、功能与主治 应符合“新药（中药材）申报资料项目”20号临床资料的要求。
　　二、中药制剂质量标准
　　中药制剂必须在处方固定和原料（净药材、饮片、提取物）质量、制备工艺稳定的前提下方可拟订质量标准草案，质量标准应确实反映和控制最终产品质量。质量标准的内容一般包括“名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、有效期”等项目。
　　（一）原料（药材）及辅料的质量标准
　　处方中的组份应符合《新药审批办法》分类与申报资料的说明与注释第9条的要求。
　　（二）制剂的质量标准
　　1．名称、汉语拼音 按中药命名原则的要求制订。
　　2．处方 处方应列出全部药味和用量（以g或ml为单位），全处方量应以制成1000个制剂单位的成品量为准。药味的排列顺序应根据组方原则排列，炮制品需注明。
　　3．制法 中药制剂的制法与质量有密切的关系，必须写明制剂工艺的过程（包括辅料用量等），列出关键工艺的技术条件及要求。
　　4．性状 系指剂型及除去包装后的色泽、形态、气味等的描述。
　　5．鉴别 鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别、光谱鉴别、色谱鉴别等，要求专属性强、灵敏度高、重现性较好。显微鉴别应突出描述易察见的特征。理化、光谱、色谱鉴别，叙述应准确，术语、计量单位应规范。色谱法鉴别应选定适宜的对照品或对照药材做对照试验。
　　6．检查 参照《中国药典》（现行版）附录各有关制剂通则项下规定的检查项目和必要的其他检查项目进行检查，并制订相应的限量范围。药典未收载的剂型可另行制订。对制剂中的重金属、砷盐等应予以考察，必要时应列入规定项目。
　　7． 浸出物测定 根据剂型的需要，参照《中国药典》（现行版）附录浸出物测定的有关规定，选择适当的溶剂进行测定。
　　8. 含量测定
　　（1）应首选处方中的君药（主药）、贵重药、毒性药制订含量测定项目。如有困难时则可选处方中其他药味的已知成份或具备能反映内在质量的指标成分建立含量测定。如因成品测定干扰较大并确证干扰无法排除而难以测定的，可测定与其化学结构母核相似，分子量相近总类成份的含量或暂将浸出物测定作为质量控制项目，但必须具有针对性和控制质量的意义。
　　（2）含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，也可自行研究后建立，但均应作方法学考察试验。
　　（3）含量限（幅）度指标，应根据实测数据（临床用样品至少有三批、6个数据，生产用样品至少有10批、20个数据）制订。含量限度一般规定低限，或按照其标示量制订含量测定用的百分限（幅）度。毒性成分的含量必须规定幅度。
　　（4）含量限度低于万分之一者，应增加另一个含量测定指标或浸出物测定。
　　（5）在建立化学成分的含量测定有困难时，也可考虑建立生物测定等其它方法。
　　9．功能与主治、用法与用量、注意及有效期等均根据该药的研究结果制订。
　　10.规格 应制订制剂单位的重量、装量、含量或一次服用量。
　　11.有关质量标准的书写格式，参照《中国药典》（现行版）。
　　（三）起草说明
　　1．名称、汉语拼音 按中药命名原则的要求制订。如生产用质量标准改名称时，必须予以说明。
　　2．处方 除另有说明外，详见20号资料。有药典未收载的炮制品，应说明炮制方法及质量要求。
　　3．制法 生产用质量标准制法应与已批准临床用质量标准的制法保持一致，如有更改，应详细说明或提供试验依据。
　　4．性状 叙述在性状中需要说明的问题。所描述性状的样品至少必须是中试产品。色泽的描写应明确，片剂及丸剂如系包衣者，应就片芯及丸芯的性状进行描述；胶囊剂应就其内容物的性状进行描述。
　　5．鉴别 可根据处方组成及研究资料确定建立相应的鉴别项目，原则上处方各药味均应进行试验研究，根据试验情况，选择列入标准中。首选君药、贵重药、毒性药。因鉴别特征不明显，或处方中用量较小而不能检出者应予说明，再选其他药材鉴别。重现性好确能反映组方药味特征的特征色谱或指纹图谱鉴别也可选用。
　　说明鉴别方法的依据及试验条件的选定（如薄层色谱法的吸附剂、展开剂、显色剂的选定等）。理化鉴别和色谱鉴别需列阴性对照试验结果，以证明其专属性，并提供有三批以上样品的试验结果，以证明其重复性。药典未收载的试液，应注明配制方法及依据。
　　要求随资料附有关的图谱。如显微鉴别的粉末特征墨线图或照片（注明扩大倍数），薄层色谱照片。色谱法的色谱图（包括阴性对照图谱原图复印件）。色谱图及照片均要求清晰、真实。特征图谱或指纹图谱需有足够的实验数据和依据，确认其可重现性。色谱鉴别所用对照品及对照药材，应符合“中药新药质量标准用对照品研究的技术要求”。
　　6．检查 药典附录通则规定以外的检查项目应说明所列检查项目的制订理由，列出实测数据及确定各检查限度的依据。重金属、砷盐等考查结果及列入质量标准的依据。
　　7．浸出物测定 说明规定该项目的理由，所采用溶剂和方法的依据，列出实测数据，各种浸出条件对浸出物量的影响，制订浸出物量限（幅）度的依据和试验数据。
　　8．含量测定 说明含量测定对象和测定成分选择的依据。根据处方工艺和剂型的特点，选择相应的测定方法，阐明含量测定方法的原理，确定该测定方法的方法学参考资料和相关图谱，包括测定方法的线性关系、精密度、重现性和稳定性试验及回收率试验等；回收率的重现性应有5份以上的数据，变异系数一般3%以下。阐明确定该含量限（幅）度的意义及依据（至少应有10批样品20个数据）。对照品应符合“中药新药质量标准用对照品研究技术要求”。
　　对于研究过程中的全部检测方法和结果，应详尽地记述于起草说明中，以便审查。
　　9．功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏及有效期等。根据该药的研究资料，叙述其需要说明的问题。

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