处心积虑减肥,反遭毒手？吃饭还是吃药,见仁见智！

想要薅到肠道菌群的羊毛可能没那么简单……Cell研究发现，菊粉、果胶或低聚果糖等可溶性膳食纤维可导致肠道菌群失衡小鼠出现肝癌。

作者丨鲸鱼

来源丨医学界肿瘤频道

本文提要

前情回顾：肠道微生物，真正的大BOSS！

适得其反：本来想减肥，没想到得了肝癌！

再谈纤维：多样化饮食，健康不能靠补剂！

一

前情回顾：肠道微生物，真正的大BOSS！

膳食纤维被誉为人类在碳水化合物、脂肪、蛋白质、维生素、水和无机盐之外的第七大“营养素”。虽然膳食纤维不能为我们提供能量，但在生理活动中却有重要的作用。膳食纤维被分为不溶性（insoluable）和可溶性（soluble）两大类。不可溶的纤维既不溶于水，也不能被肠道微生物吸收，主要的功能就是变成便便；而可溶性膳食纤维则能够被肠道微生物分解利用，形成各种短链脂肪酸（SCFA）。我们就曾介绍过这些SCFA对于预防骨质疏松有益[1]。

Fig 1.1 影响肠道微生物的诸多因素

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除此之外，各种代谢性疾病也与膳食纤维的摄入有关。而最近的研究的确也发现了摄入一种不可溶纤维菊粉可能有助于减少肥胖和改善血糖控制[2,3]。而如果不能有效地调节肠道微生物的功能，那么身体就很可能要出问题了——不但消化系统的疾病基本都可以和肠道微生物扯上关系[4-6]，内分泌、免疫一众系统也脱不了干系[7,8]，就连呼吸、心血管、神经各个系统，甚至肿瘤都要看肠道微生物的脸色[9-12]。

Fig 1.2 人体细胞的数量是万亿级的！

肠道微生物就这么厉害？不就是一群呆在我们肚子了的“小虫子”吗？我才不怕它们呢！

如果你这么想的话，那只能说明你对微生物的力量一无所知……但从数量上来说，肠道微生物就“完爆”了人类。据估计，一个体重为70千克的成年人，需要30万亿个，看上去的确是一个庞大的数字了。不过，你知道你肚子有多少细菌吗？10万亿？20万亿？

嗯……不好意思有38万亿个[13]！

Fig 1.3 人体内肠道微生物的数量超过人体细胞数

面对这样的一个大BOSS我们当然不得不好好跪舔。这不，来自美国托莱多大学Matam Vijay-Kumar博士就想用可溶性膳食纤维好吃好喝地伺候这这位“大佬”，想着能不能从“大佬”这儿捞到点儿好处，比如……变瘦一点[14]？

Fig 1.4 研究10月18日发表在了本期的Cell上

还真能！不过，事实告诉我们，我们可能是在和恶魔做交易……

二

适得其反：本来想减肥，没想到得了肝癌！

“大佬”们可能很早就看穿了人类的小心思，喂我吃点菊粉就想刮油水？好呀！我帮你变瘦，不过……你这是要付出代价的哦！

Fig 2.1 想变瘦？用肝换！

研究人员首先想使用菊粉（inulin）改善T5KO小鼠的的代谢疾病，而他们的确也达到了这一目的。作为一种肠道微生物受体功能异常、免疫缺陷的小鼠，在饮食中加入7.5%的菊粉有效地改善了它们被炎症和肥胖折磨的悲惨“鼠生”，代谢状况得到改善，肥胖明显减少，就连血糖都要正常了。菊粉简直就是神药啊！

Fig 2.2 吃了菊粉的T5KO-HB小鼠代谢情况一片大好！

不过，这是要付出代价的。研究人员发现，这些吃了菊粉之后成功瘦下来的小鼠居然都变成了“小黄鼠”，就像人类黄疸了一样，这些小鼠的胆红素也是高得惊人。难道小鼠的肝功能出现了问题？研究人员带着这些样的疑问继续采取原来的方案喂养这些小鼠，结果到了6个月的时候这些小鼠都出大事了——得了肝癌！

Fig 2.3 血和尿都变黄了！

Fig 2.4 减肥成功的T5KO-HB小鼠都得了肝癌

这时候减肥成功的小鼠可就笑不出来了，只能吱吱吱地乱叫：“啊唷！肝儿疼！”而野生型（WT）的小鼠和其他没有出现胆红素升高的T5KO小鼠则并没有发生肝癌。在非常不“鼠道”的继续饲养过程中，T5KO-HB小鼠的肿瘤不断增多、增大。

Fig 2.5 T5KO-HB小鼠的肿瘤不断增多、增大

试验做到这里，研究人员还是觉得菊粉是个好东西，会得癌症难道是T5KO小鼠自己的问题？不过，后来的实验结果着实让他们吃了一惊！研究结果发现这些小鼠体内肝癌的发生其实与自身的TLR5基因功能缺陷没有必然的联系，问题可能是处在菊粉身上。而进一步对比更多可溶性膳食纤维，比如果胶（pectin）或低聚果糖（fructooligosaccharides）也有相似的效果。

Fig 2.6 果胶或低聚果糖也能引起T5KO小鼠的肝癌

这个时候，研究人员终于想到了幕后的大BOSS——肠道微生物，难道真的是它们在捣鬼？为了“引蛇出洞”，研究人员采用了可能引起肠道菌群紊乱的高脂饮食（HFD）和菊粉组合来喂养WT小鼠，看看这些没有基因缺陷的小鼠是不是会“惨遭毒手”。果不其然，WT小鼠的肝癌患病率从无到有飙升至了10%，而T5KO小鼠就更惨了，患病率从40%节节攀升到了65%。

Fig 2.7 WT小鼠在高脂饮食和菊粉的夹击之下也不幸患癌

后续的一系列实验就一步证明了肠道微生物在菊粉导致肝癌过程中的决定性作用。在无菌/抗生素处理的小鼠中没有观察到肝癌的发生，而一旦肠道微生物失衡之后，再遇到菊粉这个火上浇油的家伙，小鼠就很难不得肝癌了。对于小鼠肠道微生物结构的分析也证实了这一点。

Fig 2.8 得了肝癌的T5KO+Inu-HB小鼠肠道菌群明显不同

不过，令人欣慰的是如果换成不可溶的膳食纤维，那么并不会出现类似的肝癌发病率飙升。同时，面对这些可怕的结果我们倒也不是束手无策，消胆胺（cholestyramine）能够通过结合胆汁酸，在一定程度上阻止/延迟肝癌的发生，不过这些小鼠的肝脏仍然发生了异常，并不足以阻止菊粉引发的胆汁淤积和损伤。

Fig 2.9 消胆胺阻止/延迟肝癌的发生

研究发现，在肠道菌群很可能有问题的小鼠中，菊粉、果胶或低聚果糖等可溶性膳食纤维更可能引发肝癌，而在肠道菌群正常的野生小鼠中则需要高脂饮食来一把助攻。虽然人不是小鼠，但想想自己平时的饮食习惯，再想想往往是菌群紊乱的人群，才更多地想要使用各种膳食补充剂去“调节”……真是细思极恐！

Fig 2.10 菊苣（chicory）和菊粉

不过，作者也指出：他们的研究并不是想说膳食纤维不是个好东西。只不过，精致后的膳食纤维可能对于本来就肠道菌群失调的人群来说并不安全，可能会增加肝癌的风险。这一精制的过程可能会对这些膳食纤维的性质带来影响，我们对其的认识还处于早期阶段[15]。

Fig 2.11 Beng San Yeoh, Dr. Vishal Singh & Dr. Matam Vijay-Kumar

三

再谈纤维：多样化饮食，健康不能靠补剂！

Fig 3.1 证据等级金字塔

这项研究的意义在于打破了人们认为膳食纤维有百益而无一害的观点，提醒人们经过加工的可溶性膳食纤维可能并非十全十美。不过，这项研究终究还是在小鼠中进行的实验，并不能完全代表这些膳食补充剂对于人类的效果。此外，从实验中的剂量来看，每天高达7.5%的菊粉比例可以说是相当多了，人要是这么吃起来可能在得肝癌之前就已经拉到虚脱。最终会不会致癌还是需要在人类中的更高等级的证据来证实。

Fig 3.2 五花八门的膳食补充剂

不过，话说回来，不仅是膳食纤维，现在五花八门的膳食补充剂越来越多，从维生素到矿物质，从鱼肝油到褪黑素，不一而足。然而，在中国居民膳食指南中仅提及婴儿补充维生素D、备孕/孕期妇女补充叶酸等被充分证明利大于弊的内容，而对于其他膳食补充剂并没有做出明确推荐[16]。

Fig 3.3 也许多吃点蔬菜水果也不错？

菊粉等膳食补充剂比起我们吃了数千年的蔬菜水果来说毕竟是一种“新兴”食品，是否选择使用这些膳食补充剂是个人的自由。不过，就在10月2日JAMA上就发表过一篇文章[17]提醒大家对于其安全性要有更多的关注，考虑剂量、潜在的危险和益处，充分了解之后再做出自己的选择。

参考文献

[1] Lucas S, Omata Y, Hofmann J, et al. (2018). Short-chain fatty acids regulate systemic bone mass and protect from pathological bone loss. Nature Communications, 9(1), 55. doi: 10.1038/s41467-017-02490-4.

[2] Cani PD, Neyrinck AM, Fava F, et al. (2007). Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia. Diabetologia 50, 2374–2383.

[3] Dewulf EM, Cani PD, Claus SP, et al. (2013). Insight into the prebiotic concept: lessons from an exploratory, double blind intervention study with inulin-type fructans in obese women. Gut 62, 1112–1121.

[4] Tilg H, Cani PD, Mayer EA. (2016). Gut microbiome and liver diseases. Gut, 65(12), 2035-2044. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312729.

[5] Mckenney PT, Pamer EG. (2015). From hype to hope: the gut microbiota in enteric infectious disease. Cell, 163(6), 1326-1332. doi: 10.1016/j.cell.2015.11.032.

[6] Dubinsky M, Braun J. (2015). Diagnostic and prognostic microbial biomarkers in inflammatory bowel diseases. Gastroenterology, 149(5), 1265-1274.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2015.08.006.

[7] Dubinsky M, Braun J. (2015). Diagnostic and prognostic microbial biomarkers in inflammatory bowel diseases. Gastroenterology, 149(5), 1265-1274.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2015.08.006.

[8] Neuman H, Debelius JW, Knight R, et al. (2015). Microbial endocrinology: the interplay between the microbiota and the endocrine system. Fems Microbiology Reviews, 39(4), 509-21. doi: 10.1093/femsre/fuu010.

[9] Budden KF, Gellatly SL, Wood DL, et al. (2016). Emerging pathogenic links between microbiota and the gut-lung axis. Nature Reviews Microbiology, 15(1), 55-63. doi: 10.1038/nrmicro.2016.142.

[10] Tang WH, Kitai T, Hazen SL. (2017). Gut microbiota in cardiovascular health and disease. Circulation Research, 120(7), 1183-1196.doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.309715.

[11] Fung TC, Olson CA, Hsiao EY. (2017). Interactions between the microbiota, immune and nervous systems in health and disease. Nature Neuroscience, 20(2), 145. doi: 10.1038/nn.4476.

[12] Zitvogel L, Daillère R, Roberti MP, et al. (2017). Anticancer effects of the microbiome and its products. Nature Reviews Microbiology, 15(8), 465-478. doi: 10.1038/nrmicro.2017.44.

[13] Ron S, Shai F, Ron M. (2016). Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body:. Plos Biology, 14(8), e1002533. doi: 10.1371/journal.pbio.1002533.

[14] Singh V Yeoh BS, Chassaing B, et al. (2018). Dysregulated Microbial Fermentation of Soluble Fiber Induces Cholestatic Liver Cancer. Cell 175, 679–694. doi: 10.1016/j.cell.2018.09.004.

[15] Tyrel Linkhorn. UT RESEARCH DISCOVERS LINK BETWEEN REFINED DIETARY FIBER, GUT BACTERIA AND LIVER CANCER. UT NEWS. October 18th, 2018. Available at: http://utnews.utoledo.edu/index.php/10_18_2018/ut-research-discovers-link-between-refined-dietary-fiber-gut-bacteria-and-liver-cancer Last assessed on 2018-10-21.

[16] 杨月欣,张环美. (2016).《中国居民膳食指南(2016)》简介. 营养学报,38(3), 209-217. doi:10.13325/jki.acta.nutr.sin.2016.03.002.

[17] Carroll AE. (2018). Given Their Potential for Harm, It’s Time to Focus on the Safety of Supplements. JAMA. 2018;320(13):1306-1307. doi:10.1001/jama.2018.13147.

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